摘要：重度哮喘是哮喘患者致残、致死的主要原因，具有高度的疾病未来风险，也造成了严重的社会经济负担。气道炎症异质性明显、气道重塑严重、遗传因素影响、糖皮质激素反应性降低等病理生理学机制以及众多影响哮喘控制因素的存在，导致重度哮喘治疗尤为困难。近年来，随着对哮喘发病机制
转自：医学界
结合前沿研究，分析重度哮喘生物制剂延迟启动的相关因素，探讨生物制剂精准选择策略。
重度哮喘是哮喘患者致残、致死的主要原因，具有高度的疾病未来风险，也造成了严重的社会经济负担。气道炎症异质性明显、气道重塑严重、遗传因素影响、糖皮质激素反应性降低等病理生理学机制以及众多影响哮喘控制因素的存在，导致重度哮喘治疗尤为困难。近年来，随着对哮喘发病机制认识的不断深入，特别是各种生物制剂的研发问世，为重度哮喘患者的治疗开辟了新的途径[1]。然而，如何把握生物制剂启动时机，如何进行治疗选择，仍然是临床实践中存在的困惑与挑战。
近期，两项关键研究[2,3]为该领域的突破提供了重要证据支撑。本文将以这两篇文献为核心依据，深入探讨影响生物制剂启动时机的因素，以及重度哮喘治疗中生物制剂的精准选择策略，以期为临床实践提供有力参考。
常备OCS与生物制剂启动延迟密切相关
尽管生物制剂可改善症状、肺功能，减少急性发作和糖皮质激素依赖，但临床实践中符合条件的患者常延迟或拒绝启用。为充分评估重度哮喘患者启用生物制剂的时间及影响其启动的因素，日本京都大学第一红十字医院的研究人员开展了一项单中心回顾性观察性研究[2]。
研究纳入了2018年~2024年在日本京都第一红十字医院开始使用生物制剂的54名重度哮喘患者，详细记录了从医生首次向患者进行生物制剂用药说明到患者同意并开始治疗的全过程，对这一过程中影响生物制剂启动的因素进行了相关性分析，为后续的临床决策提供证据。
启动生物制剂，可能需要多次医患沟通
在所有患者中，72.2%为生物制剂初治患者。从首次沟通到启动生物制剂治疗的中位沟通次数为3次（范围1~12次），中位耗时28天（范围0~791天）。其中，有25.9%的患者需要≥4次沟通（图1），这些患者从首次沟通到正式启动治疗所需中位时间长达136天。
所有患者（N=54）启动生物制剂需要的沟通次数
常备OCS的患者，需要更多沟通
常备口服糖皮质激素（OCS）与沟通次数增加显著相关（P =0.019）；与不常备OCS的患者相比，常备OCS的患者在启动生物制剂治疗前，需要进行≥4次沟通的比例更高（70% vs. 11.4%）（图2、图3）。同时，相较于其他患者，需要≥4次沟通的患者常备OCS的比例也更高（58.3% vs. 7.1%，P。
OCS的患者（N=10）需要的沟通次数
没有备用OCS的患者（N=44）需要的沟通次数
急性发作频率较高的患者，也需要更多沟通
频繁急性发作与沟通次数增加显著相关（P=0.044）；相较于急性发作次数＜3次的患者，急性发作次数≥3次的患者在启用生物制剂前，需要≥4次沟通的比例也更高（45.0% vs. 8.8%）（图4、图5）。此外，与其他患者相比，需要≥4次沟通的患者过去12个月内的急性发作次数更频繁（中位数，4次/年 vs. 1次/年，P=0.004）。
急性发作≥3次的患者 (N=20) 需要的沟通次数
急性发作 需要的沟通次数
常备OCS是启用延迟的独立预测因素
多变量分析显示，常备OCS的患者，需要≥4次沟通的概率显著升高（aOR=10.50，P=0.008）；过去12个月内急性发作≥3次的患者，需要≥4次沟通的概率也显著升高（OR=4.37，P=0.080）。这表明，备用OCS的使用和频繁的急性发作与生物制剂启用延迟相关。
启用生物制剂的决定因素
哮喘急性发作是启动生物制剂治疗的首要决定因素（64.8%），其次为现有治疗应答不足（31.5%）。其他决定因素包括需要治疗其他未控制疾病（5.6%）、现有治疗的副作用（3.7%）以及现有生物制剂的给药间隔时间冲突（1.9%）（图6）。
图6：启动生物制剂治疗的决定因素
在这项回顾性研究中，超过六成患者决定启用生物制剂的直接诱因是一次新的哮喘急性发作，而非费用问题。但频繁急性发作患者反而启用更晚，且有备用OCS与生物制剂启用延迟密切相关。反映常规“备药”式的OCS可能给患者带来“症状可控”的假象，患者可能因短期的症状缓解低估使用生物制剂的必要性。这项研究结果提示，临床医生需要规范、合理使用OCS，尤其在未充分进行患者教育或无行动计划的情况下，应避免采取常备OCS的医疗策略，以及时启用生物制剂，为重度哮喘患者带来更优预后。
重度哮喘生物制剂的精准选择策略
由于重度哮喘具有明显的异质性和复杂的病理生理特点，在确认启用生物制剂后，为患者选择合适的生物制剂，制定最合适的个体化治疗方案，是优化重度哮喘临床治疗与管理的关键。
2025年6月发表的系统综述[3]通过综合分析截至2025年4月的相关英文文献（随机对照试验、真实世界研究、指南及间接比较研究等），构建了重度哮喘生物制剂选择的系统性框架，从哮喘表型/内型、生物标志物、合并症及其他临床因素考量等方面，深入阐述了生物制剂的个体化选择。
哮喘表型/内型的分层治疗
哮喘是一组由不同基础机制驱动、表现出多样症状且对治疗反应存在差异的疾病谱系，表型和内型分析是精准治疗的关键。不同内/表型患者炎症通路不同，生物制剂应答差异显著，需分层治疗。但需注意的是，患者炎症内/表型呈动态变化[3]，临床需定期评估生物标志物和临床特征，以确保治疗方案能始终匹配患者当前的炎症机制。
生物标志物的临床价值
生物标志物在哮喘管理中起关键作用，临床常见的生物标志物如血嗜酸性粒细胞计数（BEC）、呼出气一氧化氮（FeNO）、中性粒细胞等，可帮助诊断、预测疾病轨迹和指导个性化治疗（表1）。此外，血清IgE作为哮喘的生物标志物亦具有关键作用，既能反映疾病的严重程度，又能揭示其潜在的过敏机制[3]。
表1：预测生物制剂治疗反应的生物标志物[3]
临床实践中，识别与不同哮喘表型和内型相对应的特异性生物标志物，可为生物制剂选择提供关键指导，一部分学者认为在重度哮喘中使用生物制剂应考虑BEC和FeNO水平，并针对不同类型哮喘推荐了首选和可替代生物制剂（表2）[3,4]。
表2：结合BEC和FeNO选择重度哮喘生物制剂的推荐方案[3,4]
合并症及其他临床因素的考量
在阐述生物制剂选择策略时，综述还强调了合并症以及其他临床因素（如急性发作史、糖皮质激素依赖）对生物制剂选择的关键影响。例如，从合并症的角度来看，在临床实际决策中，选择能够同时治疗哮喘及其合并症的生物制剂，可实现多病症同步治疗，更好地改善患者的生活质量[3]。
生物制剂疗效评估及决策调整
综述进一步强调应在生物制剂治疗过程监测哮喘控制情况，建议启用生物制剂治疗后观察4~6个月以评估治疗反应，对于期间呈现中等程度改善的患者，可将观察期适当延长至6~12个月。评估生物制剂疗效时，哮喘急性发作频率下降往往不会立刻显现，需综合肺功能改善情况、急救药物使用频次、医疗资源（如急诊/住院次数）占用、生活质量及激素用量变化等多维度判断。若疗效未达预期，需从患者依从性、疾病机制与生物制剂靶向通路的匹配度、药物剂量等方面全面排查，必要时再调整或停用治疗[3]。
该综述为临床精准选药提供了系统性思维框架。选择生物制剂治疗重度哮喘时，需全面评估患者表型、内型、生物标志物水平、急性发作史、用药史及伴发疾病等因素，制定个体化方案。
小结
重度哮喘的生物制剂启动时机受到多种因素的综合影响。尽管急性发作是生物制剂启用的关键因素，但习惯性使用备用OCS可能给患者带来“症状可控”的假象，掩盖反复急性发作的真实危害，导致患者延迟启用生物制剂。因此，避免在无行动计划时让患者习惯性使用OCS，可促进生物制剂的及时启动。而在选择生物制剂时，应综合考量表型、内型、生物标志物水平、急性发作风险、激素依赖程度、合并症等多重因素，制定个体化治疗方案。此外，还需定期评估患者的临床特征、生物标志物水平、治疗反应等，调整治疗方案。
参考文献：
[1]中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会, 中国哮喘联盟. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(20): 1759-1789.
[2]Imabayashi T, Tanaka T, Yamamoto K, et al. Duration and determinants of biologic initiation in the treatment of severe asthma. Respir Investig. 2025 Jun 6; 63(5):718-722.
[3]Cazzola M, Hanania NA, Matera MG, et al. Biologics for severe asthma: deciphering what is best for the patient. Expert Rev Clin Immunol. 2025 Jun 30:1-20.
[4]Couillard S, Jackson DJ, Pavord ID, et al. Choosing the Right Biologic for the Right Patient With Severe Asthma. Chest. 2025 Feb;167(2):330-342.
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审批编码：CN-165630 过期日期：2026年8月6日
来源：新浪财经