摘要：Trontinemab是一种靶向β淀粉样蛋白的新型抗体药物，该抗体通过Brainshuttle（脑穿梭）技术增强血脑屏障穿透性，有望更高效地清除β淀粉样蛋白斑块，为AD患者提供新的治疗选择。目前针对轻度认知障碍或轻中度AD患者的Ib/IIa期临床试验（NCT0

Trontinemab是一种靶向β淀粉样蛋白的新型抗体药物，该抗体通过Brainshuttle（脑穿梭）技术增强血脑屏障穿透性，有望更高效地清除β淀粉样蛋白斑块，为AD患者提供新的治疗选择。目前针对轻度认知障碍或轻中度AD患者的Ib/IIa期临床试验（NCT04639050）正在进行，旨在评估trontinemab的安全性、药代动力学及药效学特征。

在刚刚结束的2025年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，来自瑞士罗氏公司的Luka Kulic教授研究团队公布了该试验剂量扩展部分（第二部分）的最新数据。初步结果显示，trontinemab在较高剂量组中表现出显著的淀粉样蛋白清除效果，同时维持良好的安全性。

图1：Luka Kulic教授做精彩报告

该项始于2021年的Ib/IIa期临床试验采用创新的分阶段设计，系统评估了新型抗淀粉样蛋白抗体trontinemab在AD患者中的治疗效果。研究特别关注由AD导致的轻度认知障碍或轻中度AD患者群体，主要评估指标包括药物的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）特征。

在第一阶段的剂量递增研究中，60名受试者被随机分配至四个剂量组（0.2、0.6、1.8和3.6 mg/kg），按照4:1的比例接受活性药物或安慰剂治疗，进行为期28周的双盲对照试验。研究数据表明，较高剂量组（1.8和3.6 mg/kg）展现出显著的淀粉样蛋白清除效果，同时保持了良好的安全性特征。这一重要发现促使研究团队在第二阶段重点探索这两个最优剂量，每组扩大至60名受试者，以进一步验证其疗效和安全性。

截至2025年3月的中期分析结果显示，研究人群的基线特征保持良好的一致性。受试者平均年龄71-72岁，女性占多数（约65%），且大多数为APOE4携带者。值得注意的是，第二阶段研究在人群多样性方面取得显著进步，同时受试者的基线认知功能（MMSE评分约22分）较第一阶段略有提升。这些发现不仅证实了研究设计的合理性，更为重要的是为后续临床试验的关键参数确定提供了科学依据，包括最佳治疗剂量选择、受试者入组标准等。

研究数据显示，在剂量递增阶段（第一部分），所有活性剂量组均观察到剂量依赖性的淀粉样蛋白斑块减少。特别值得注意的是，1.8 mg/kg和3.6 mg/kg两个较高剂量组展现出显著的淀粉样蛋白清除效果（图2）。截至2024年9月2日的数据分析表明，在28周治疗后，67%~75%接受PET扫描的参与者淀粉样蛋白水平降至临床阴性标准（≤24 centiloids）以下。

图2：以往报告的剂量递增（第一部分）淀粉样蛋白PET结果

以上这种快速的淀粉样蛋白清除效果伴随着脑脊液中多个关键下游生物标志物的早期显著变化。研究团队在第二部分采用了创新的PET评估方案，将参与者随机分配到三个不同的中间PET时间点（第50天、第78天和第106天），以获得更精确的淀粉样蛋白降低动态轨迹。结果显示，3.6 mg/kg剂量组展现出特别显著的早期清除效果（图3）。该组受试者的淀粉样蛋白PET信号在治疗早期（第50-78天）即突破24 centiloids阈值，至研究终点时接近完全清除状态。具体而言，该剂量组91%的受试者在治疗28周后达到淀粉样蛋白PET阴性标准，其中72%实现深度清除（

图

上述研究数据不仅证实了trontinemab在淀粉样蛋白清除方面的显著疗效，更重要的是通过详实的剂量-效应数据为临床治疗方案的选择提供了科学依据。同时，药物表现出的早期、显著的淀粉样蛋白清除效果，可能为AD患者带来重要的临床获益，特别是在延缓疾病进展方面具有潜在的治疗价值。

在安全性方面，3.6 mg/kg剂量组表现出更强的淀粉样蛋白清除效果，同时安全性指标优于1.8 mg/kg剂量组。具体数据显示，3.6 mg/kg剂量组的严重不良事件（SAE）发生率仅为4.1%，低于1.8 mg/kg剂量组的6.6%；与药物相关的SAE发生率在3.6 mg/kg剂量组中为2.6%，而因不良事件退出研究的比例也较低（2.7% vs 5.3%）。

图4：总体安全性概况

在治疗相关不良事件方面（图5），输液相关反应（IRR）和贫血的发生率并未随剂量增加而升高，3.6 mg/kg剂量组的IRR发生率为45.2%，贫血发生率为9.6%，均低于1.8 mg/kg剂量组（50.0%和18.4%）。这些IRR主要表现为轻度至中度的寒战、头痛等症状，通过类固醇预处理可将其发生率控制在6%~7%的较低水平。值得注意的是，大多数IRR集中在首次给药阶段，后续给药时发生率显著下降至10%以下。

图5：治疗出现的不良事件（AEs）：输液相关反应（IRR）和贫血（第一部分+第二部分）

关于淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），治疗期间其发生率维持在极低水平（图6）。合并数据显示，3.6 mg/kg剂量组ARIA-E发生率仅为1.4%，ARIA-H为2.7%，且所有病例均为轻度并在4-8周内缓解。Luka Kulic教授认为，这些安全性特征与药物的淀粉样蛋白清除能力形成了理想的风险获益平衡。

图6：使用trontememab持续低发生率的ARIA（第一部分+第二部分）

综合疗效与安全性数据，trontinemab在3.6 mg/kg剂量下展现出亮眼的综合表现：91%的受试者在28周治疗后达到淀粉样蛋白PET阴性标准（≤24 centiloids），其中72%实现更深度的清除（≤11 centiloids）。与此同时，药物维持了良好的安全特性，ARIA-E发生率低于5%，通过预处理方案可有效控制IRR。这些数据不仅证实了trontinemab的临床价值，更为其后续开发提供了坚实的科学依据。

来源：医学界神经频道