摘要：当晚期胃癌患者面对生存期不足1年的残酷现实时，免疫治疗的出现犹如黑暗中的曙光。但一个令人困惑的谜题始终存在：为什么同样的治疗方案，有人重获新生，有人却收效甚微？3月7日《Nature Medicine》发布的CheckMate 649研究“Nivolumab
引言
当晚期胃癌患者面对生存期不足1年的残酷现实时，免疫治疗的出现犹如黑暗中的曙光。但一个令人困惑的谜题始终存在：为什么同样的治疗方案，有人重获新生，有人却收效甚微？3月7日《Nature Medicine》发布的CheckMate 649研究“Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastroesophageal cancer: exploratory biomarker analyses of a randomized phase 3 trial”揭晓了惊人答案——答案就藏在肿瘤的基因密码和微观战场中！
这项涵盖1,581名患者的大型研究首次绘制出胃食管癌的"基因地图"，发现四大关键亚型：占主导的染色体不稳定型（CIN）、基因组稳定型（GS）、携带"免疫热标签"的超突变型，以及神秘的EB病毒阳性型。数据揭示，超突变型患者接受纳武利尤单抗（Nivolumab）联合化疗后死亡风险直降63%，而占多数的CIN型却反应平平——基因差异直接改写生存剧本！更颠覆认知的是，传统认为"难治"的KRAS突变患者，在免疫联合治疗中竟展现出47%的死亡风险下降，这背后竟与肿瘤微环境中调节性T细胞（Treg）的"攻防博弈"密切相关。
研究团队通过全外显子测序和RNA测序解码了另一个维度：当肿瘤突变负荷（TMB）突破199个突变/外显子时，免疫治疗组生存期近乎翻倍；而低血管生成特征的患者，即使PD-L1表达低，也能从治疗中显著获益。这些发现如同拼图，逐步拼凑出个体化治疗的蓝图——未来医生可能通过基因分型+微环境检测，为患者精准匹配"免疫+靶向+化疗"的最优组合。
这不仅是科学认知的飞跃，更是临床实践的革命：当我们能预判哪些患者会响应治疗，哪些需要更强方案，胃癌治疗将真正迈入"量体裁衣"的新纪元。这场基因与免疫的对话，正在重新定义癌症治疗的未来规则。
胃癌（Gastric Cancer）和食管胃结合部腺癌（Gastroesophageal Adenocarcinoma）是全球癌症死亡的主要原因之一。传统化疗（Chemotherapy）的疗效始终有限，晚期患者的中位总生存期（Overall Survival, OS）往往不足1年。这种困境正在迎来转机——CheckMate 649三期临床试验首次证明，免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）联合化疗可显著延长生存期。
但新的问题随之而来：为什么有些患者疗效显著，而另一些却反应平平？3月7日《自然·医学》发布的最新研究揭开了谜底：肿瘤的基因特征和微环境（Tumor Microenvironment）才是决定疗效的关键！
免疫治疗：癌症治疗的"刹车解除术"
要理解这场突破，先得认识免疫治疗的原理。癌细胞会通过PD-1/PD-L1通路给免疫系统"踩刹车"，而纳武利尤单抗正是解除刹车的"钥匙"。当它与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）联用时，相当于同时解除两重制动系统，让T细胞全力攻击肿瘤。
但研究团队发现：单靠解除刹车还不够。肿瘤内部的基因特征就像指纹一样独特，直接影响免疫治疗的效果。通过全外显子测序（Whole-Exome Sequencing, WES）和RNA测序（RNA-seq），研究人员首次绘制出胃癌的"基因地图"，发现了四大关键亚型：
染色体不稳定型（Chromosomal Instability, CIN）：占60%，常见于食管癌
基因组稳定型（Genomically Stable, GS）：占31%，多伴随弥漫型组织学
超突变型（Hypermutated）：占5%，90%存在微卫星高度不稳定（MSI-H）
EB病毒阳性型（EBV-positive）：占5%，PD-L1高表达
基因密码：疗效预测的"生命密码本"
研究中最惊人的发现是：不同基因亚型对治疗的反应天差地别！在889例接受全外显子测序的患者中：
超突变型患者获益最大：纳武利尤单抗+化疗组的死亡风险降低63%（HR=0.37），而单用化疗组中位OS仅8.5个月
EBV阳性型紧随其后：尽管样本量小，但联合治疗展现出61%的死亡风险下降趋势
CIN型反应最弱：这类患者占多数，但联合化疗仅降低8%死亡风险
更关键的是肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）的作用。当TMB≥199个突变/外显子时（相当于10个突变/百万碱基），免疫治疗组的中位OS比化疗组延长近一倍！而所有MSI-H（微卫星高度不稳定）肿瘤都伴随高TMB，这解释了为何这类患者对免疫治疗特别敏感。
KRAS突变：意外发现的"治疗加速器"
在胃癌相关基因中，KRAS突变带来了意外惊喜。携带KRAS突变或扩增的患者接受免疫联合化疗时，死亡风险降低47%（HR=0.53），而传统化疗组几乎无响应。
这颠覆了既往认知——KRAS突变在肺癌中常预示治疗抵抗。研究推测，KRAS可能通过激活ERK-MAPK通路促进免疫抑制微环境，而PD-1抑制剂恰好能逆转这种效应。这一发现为靶向联合治疗提供了新思路。
肿瘤微环境：看不见的"免疫战场"
如果说基因是静态密码，肿瘤微环境就是动态战场。通过分析1,211例RNA测序数据，研究人员发现：
低血管生成（Angiogenesis）特征：与最佳生存获益相关，因异常血管会阻碍免疫细胞浸润
低间质（Stroma）信号：纤维化间质如同"铜墙铁壁"，其减少可使免疫细胞更易穿透肿瘤
高调节性T细胞（Regulatory T Cell, Treg）：这类免疫抑制细胞本应预示疗效差，但在伊匹木单抗组却关联生存改善——CTLA-4抑制剂可能通过清除Treg细胞重塑微环境
这些发现印证了"冷肿瘤"与"热肿瘤"的理论：当肿瘤微环境充满抑制信号（冷肿瘤），单用PD-1抑制剂难以奏效；而联合CTLA-4抑制剂或抗血管生成药物，可能将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。
联合治疗的未来：1+1>2的智慧
CheckMate 649研究对比了两种免疫方案：
纳武利尤单抗+化疗：在PD-L1 CPS≥5患者中，中位OS达13.7个月 vs 化疗组8.5个月
纳武利尤单抗+伊匹木单抗：虽未达主要终点，但在特定亚组（如高Treg患者）展现持久应答
这种差异揭示了联合治疗的精髓：化疗可能通过释放肿瘤抗原增强免疫应答，而双免疫检查点抑制则多维度激活T细胞。例如，在EBV阳性型中，双免疫组2年生存率达化疗组的3倍！
个体化医疗：精准治疗的新纪元
这项研究最大的启示是：胃癌治疗已进入"量体裁衣"时代。临床医生未来可能通过三步制定方案：
基因分型：通过WES确定CIN/GS/超突变/EBV亚型
微环境评估：RNA-seq分析血管生成、间质和免疫细胞特征
动态监测：治疗中通过ctDNA追踪TMB和突变谱变化
例如，超突变型患者首选免疫联合化疗，而高Treg的CIN型可能更适合双免疫治疗。这种精准策略不仅能提升疗效，还能避免无效治疗带来的副作用和经济负担。
改写生命的故事才刚刚开始
从"一刀切"的化疗到基因指导的精准治疗，这项研究为胃癌患者点亮了希望之光。当我们破解了肿瘤的基因密码和微环境暗语，每一次治疗都将成为量身定制的生命礼物。
这不是终点，而是个体化癌症治疗的新起点。
参考文献
Shitara K, Janjigian YY, Ajani J, Moehler M, Yao J, Wang X, Chhibber A, Pandya D, Shen L, Garrido M, Gallardo C, Wyrwicz L, Yamaguchi K, Skoczylas T, Bragagnoli A, Liu T, Schenker M, Yañez P, Kowalyszyn R, Karamouzis M, Zander T, Feeney K, Elimova E, Doshi P, Li M, Lei M. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastroesophageal cancer: exploratory biomarker analyses of a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025 Mar 7. doi: 10.1038/s41591-025-03575-0. Epub ahead of print. PMID: 40055521.
责编|探索君
排版|探索君
转载请注明来源于【生物探索】
声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！
来源：生物探索