摘要：四川大学华西公共卫生学院和华西第四医院的研究人员在npj Biofilms and Microbiomes期刊上发表了题为 “Population-level gut microbiome and its associations with environme
人体微生物组与健康
2025年02月05日 23:43广东
四川大学华西公共卫生学院和华西第四医院的研究人员在npj Biofilms and Microbiomes期刊上发表了题为 “Population-level gut microbiome and its associations with environmental factors and metabolic disorders in Southwest China” 的论文。该研究聚焦于中国西南地区人群肠道微生物组，深入探究其与环境因素及代谢紊乱之间的关系，为理解肠道微生物组在人体健康中的作用提供了新视角，有助于推动相关研究成果向临床实践转化，对代谢性疾病的防治具有重要意义。
肠道微生物群对宿主健康和疾病有着重要影响。大量研究表明，微生物群的变化与多种因素相关，如遗传、环境暴露、生活方式、饮食、疾病和药物使用等。同时，肠道微生物群与肥胖、2 型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和心血管代谢疾病（CMD）等常见代谢紊乱密切相关。然而，代谢紊乱与疾病微生物组标志物之间的关联受宿主和环境因素的影响，在不同人群中存在差异。
中国人口众多，地域广阔，不同地区人群的生活方式、饮食、社会经济地位和自然环境条件差异显著。此前基于 16S rRNA基因测序的研究发现，中国人群肠道微生物群的变化与研究地区和主食类型有关。但以往对肠道微生物组的研究多集中在沿海地区，对于生活在西南地区的人群，其肠道微生物组组成及相关因素的信息相对有限。因此开展针对西南地区人群的肠道微生物组研究，有助于揭示特定人群中肠道微生物组与环境因素、代谢紊乱的关系，为相关疾病的防治提供依据。
本研究基于中国西南地区的大规模队列 —— 中国多民族队列（CMEC）。该队列于2017年启动，旨在研究西南地区非传染性疾病（NCDs）的患病率、风险因素及相关情况。在2020年，从CMEC队列的首次随访阶段招募参与者，建立了CMEC微生物组项目（CMP）。最终纳入 921 名参与者，这些参与者均为汉族，来自成都和重庆，年龄在31-81岁之间，且在粪便捐赠前一个月内未使用抗生素。研究人员收集了参与者的详细信息，包括社会人口学信息、生活方式、健康相关病史、医学检查和临床实验室测试数据等，同时采集了血液、粪便和口腔样本。
饮食变量评估：采用定量食物频率问卷（FFQ）评估参与者主要食物组的摄入量，包括食物的数量和频率。同时记录酒精、茶、饮料、食用油和盐的摄入信息，并计算总能量摄入、DASH 评分和地中海饮食评分。身体活动和久坐行为评估：参考中国嘉道理生物库（CKB）的问卷，调查参与者过去一年中与工作、通勤、家务、休闲时间和运动相关的活动类型和持续时间，计算身体活动水平（PA）和久坐时间（ST）。代谢紊乱评估：依据相关诊断标准，对高血压、糖尿病、超重、肥胖、血脂异常、代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病等代谢紊乱进行诊断。同时对10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险进行分层。心理健康状况评估：使用7项自评的广泛性焦虑障碍量表（GAD - 7）和 9项自评的患者健康问卷（PHQ-9）分别评估焦虑和抑郁症状，采用中国量化的EuroQol五维问卷（EQ-5D-5L）评估生活质量。医学体检和临床实验室检测：对参与者进行身高、体重、腰围、臀围、血压、心率等医学体检，同时进行血液和尿液样本的临床实验室检测，包括血常规、血糖、血脂、肝功能和肾功能等指标。粪便样本处理与测序：收集粪便样本后，提取微生物 DNA，进行文库构建，采用 Illumina NovaSeq6000 平台进行鸟枪宏基因组测序，生成原始读数和清洁读数。CMEC 队列共有 99,556 名参与者，CMP 项目从其中招募了921名参与者进行深入研究。研究收集了293个内在和外在因素，涵盖多种疾病、人体测量参数、健康状况、人口统计学数据、生活方式、血液和尿液测量以及饮食因素等。在参与者中，代谢紊乱的比例各不相同，高血压最为常见，其次是 10 年ASCVD风险，T2DM和肥胖相对较少。不同代谢紊乱之间的相关性较低，但10年ASCVD风险与2期高血压、T2DM等存在较高相关性。
通过MetaPhlAn3和 HUMAnN3分析，共鉴定出 1571个分类单元、10,091个KEGG直系同源物（KOs）、633个MetaCyc途径和1627个碳水化合物活性酶（CAZymes），以及2,831个抗生素抗性基因（ARGs）。物种积累模型和 R/E 采样曲线表明，当前样本量能较好地表征微生物特征，增加样本量可进一步挖掘物种信息。在门水平上，厚壁菌门占主导地位，其次是拟杆菌门、变形菌门等。在功能途径方面，氨基酸生物合成途径的相对丰度最高。
人群中微生物组多样性存在较高个体差异，Shannon多样性指数与Bray - Curtis距离相关性最强。主坐标分析（PCoA）显示，物种水平上，第一主坐标受普通拟杆菌驱动，第二主坐标受普拉梭菌驱动；功能潜能方面，第一主坐标与多种生物合成途径相关，第二主坐标与顺式-vaccenate 生物合成途径相关。通过多维聚类分析，将个体分为两个肠型，分别由拟杆菌属和普雷沃氏菌属驱动，但肠型与人口表型和代谢紊乱之间未发现显著关联。
定义患病率≥90%的微生物分类单元为核心微生物，共鉴定出9个属和9个物种为核心微生物，部分核心微生物与欧洲大型队列研究共享。通过构建微生物物种共丰度网络，确定了31个关键物种和45个关键途径，部分关键物种和途径与其他研究重叠，强调了普拉梭菌在肠道微生物相互作用中的重要作用。
对273个因素与微生物组组成、多样性和功能KOs丰富度进行关联分析，发现108个显著关联于微生物组分类组成的表型，34个与α多样性指数相关的表型。测序批次、地理位置和采样月份对微生物组组成和功能的影响较大，血脂异常、NAFLD 等代谢紊乱也与微生物组组成变化相关。在排除高度共线的表型后，仍有多个表型与微生物组分类组成和功能组成显著相关，其中饮食因素和血液及尿液测量因素贡献较大。
进行多变量线性回归关联分析，发现众多因素与微生物组特征存在显著关联。血液和尿液测量与微生物组特征的关联数量最多，血清尿酸（SUA）与多种微生物分类单元的丰度变化相关。饮食因素中，酒精消费和茶消费与微生物组特征关联较多，较高的DASH评分与史密斯甲烷短杆菌丰度降低相关。社会经济地位对饮食模式与微生物组特征的关联有一定影响。
共鉴定出155个代谢紊乱与微生物组特征的显著关联，T2DM与微生物组特征的关联数量最多。在调整多种因素后，仍有部分关联存在。T2DM与某些微生物分类单元丰度的变化相关，同时与多种微生物途径存在显著关联，涉及生物合成、降解-利用-同化和前体代谢物及能量生成等过程。
本研究对中国西南地区 921 名CMP参与者的肠道微生物组进行研究，发现宿主地区对微生物组组成的个体间差异影响最大。虽然个体间微生物组成存在巨大差异，但可分为由拟杆菌属和普雷沃氏菌属驱动的两种肠型，不过未发现肠型与代谢疾病风险之间的显著关联。研究还测量了多种因素，这些因素对微生物组组成和功能的解释比例高于以往研究，其中饮食和血液及尿液测量因素贡献较大。
研究揭示了肠道微生物组与多种表型的广泛关联，如与血清尿酸的关联模式与饮食和生活方式因素相关，表明肠道微生物组高度个性化，与宿主遗传和环境因素共同进化。同时发现放线菌属物种与多种表型相关，可能受宿主不健康行为影响；瘤胃球菌与多种代谢紊乱相关，其作用有待进一步研究；T2DM 与多种微生物分类单元和途径存在稳定关联，为 T2DM 的研究提供了新线索。
然而，本研究存在一定局限性。研究队列在一定程度上基于志愿者，不能完全反映西南地区疾病的流行情况；研究为横断面设计且缺乏药物使用史，限制了对疾病治疗与肠道微生物组关联的研究；部分变量为自我报告，可能存在回忆偏倚；测序数据存在问题，且参考数据库的局限性可能导致假阴性结果。
尽管如此，本研究为肠道微生物组与代谢紊乱的关系提供了重要信息。未来研究可通过与电子疾病登记系统联动进行随访，获取更可靠的疾病诊断和用药信息。采用大样本量、丰富表型、长期随访、连续纵向粪便样本采集、整合全基因组关联研究和更深入的宏基因组测序等研究设计，将有助于进一步揭示人类代谢与肠道微生物组的机制，推动肠道微生物组研究在基础和转化医学领域的发展，为代谢性疾病的预防和治疗提供更有力的依据。
来源：营养和医学
