患者购药困境！从甘露特钠的兴亡窥阿尔茨海默药物研发

摘要：“九期一”被称作中国原创、全球首个靶向脑肠轴的AD新药，历时22年研发，总投入高达30亿元。2019年11月，“九期一”获得国家药监局（NMPA）有条件批准上市，并于2021年年底正式纳入医保目录，价格从895元/盒降至296元/盒。2024年，年销售超过21

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阿尔茨海默病患者面临“购药难”困境：甘露特钠胶囊供应与价格问题引发关注

近日，继国产原研阿尔茨海默病的口服药物甘露特钠胶囊“断货”、“涨价”风波之后，该产品线又陷入停工停产的舆论漩涡。

6月8日，绿谷医药科技（下称“绿谷医药”）被曝因药品注册证到期，已经停产“九期一”，公司将关闭相关办公区、生产区。

“九期一”被称作中国原创、全球首个靶向脑肠轴的AD新药，历时22年研发，总投入高达30亿元。2019年11月，“九期一”获得国家药监局（NMPA）有条件批准上市，并于2021年年底正式纳入医保目录，价格从895元/盒降至296元/盒。2024年，年销售超过210万盒，2019年至今累计惠及患者超过50万人。

就是这样一款“神药”，经历多伦争议后，是否还能像之前，再度“涅槃”？

以下的分享是源自绿谷医药科技的内部学习文件，看看“神药缔造者”是如何描述阿尔茨海默病药物发展史的。欢迎在留言区发表你的观点。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后老年人致残、致死的第三大疾病。随着人口老龄化，AD发病率呈指数上升：目前全球AD患者达5000万，是1990年的2.5倍，到2050年这一数字将增至1 .42亿。

为应对这一趋势，在过去三十多年里全球学术界和制药企业在AD药物研发领域投入超1000亿美元，却失败率高达99.6%，几乎陷入一片“坟场”。

在这些失败中，人类逐步认识AD，逐步接近有效的解决方案。

AD药物研发挫折中的困境与坚持

AD发病机制复杂，病程漫长，注定其药物研发周期长、风险高，导致药企面临投入产出低。譬如礼来耗时10年、耗资几亿美元的Solanezumab研发，在3期临床试验中失败。罗氏、强生、赛奇（Sage Therapeutics）、大冢制药等企业也相继在阿尔茨海默病和帕金森病项目中折戟，或因临床试验数据未达预期，或因商业前景不明而选择放弃相关管线。

在商业压力下，辉瑞、阿斯利康、GSK等跨国药企关闭AD领域研发部门；罗氏剥离了多项AD资产并终止与UCB的合作；强生削减了神经病学和精神病学领域的多个项目，包括阿尔茨海默病药物Seltorexant和帕金森病药物JNJ-0376；赛奇公司的dalzanemdor在帕金森病和阿尔茨海默病的2期试验中均告失败；大冢制药的AVP-786在3期临床试验中未能改善阿尔茨海默病相关躁动症的主要终点。

尽管阿尔茨海默病药物研发领域屡遭失败、研发成本高昂、成功希望渺茫，科学家们并未停止探索的脚步。从基础研究到靶点验证，从新型化合物筛选到生物标志物开发，全世界的科研工作者与医药企业仍在夜以继日地寻找突破。

挫折之后的坚持，体现在策略调整和转型：礼来、渤健、卫材等公司在行业困境中并未退出AD领域，而是调整策略，例如与政府、学术机构合作，加入ADNI、A4、DIAN-TU等大型公共研究项目，分摊风险，积累数据；从治疗轻度AD转向治疗早期AD；开发生物标志物以精准遴选受试者并辅助疗效观察。尤其是，生物标志物的应用为AD研究领域带来突破。

20 18年初，美国FDA出于研发长周期与高风险且“尚无更优药物”的现实考虑，以科学精神和和开放态度，更新AD药物审批指南，允许基于生物标志物改变（如Aβ斑块减少）作为加速批准依据，鼓励先上市再补充疗效数据。在此基础上，Aβ抗体药相继获批上市。

Aβ抗体药的成就和面临的挑战

以Aβ为靶点的抗体药物研究，是过去数十年AD研究领域的主流方向，也是征服AD坎坷道路上的艰难探索。无数科学家医学家为此付出一生心血。

Aβ（Amyloid-beta）是由APP（淀粉样前体蛋白）裂解产生的小分子蛋白片段，容易聚集形成斑块。Aβ沉积被认为是AD最早、最核心的发病机制之一，即“淀粉样级联假说”。这一理论认为，Aβ在各类脑组织中的超常积累以及聚集形成的β-淀粉样斑块导致AD的发生发展。

Aβ抗体药物从概念验证到临床应用历经数十年。目前上市的阿杜那单抗、仑卡奈单抗和多奈单抗能够完美地清除脑内Aβ斑块，在延缓疾病进程、推动早诊早治方面取得了实质性进展。

然而，这一路径面临根本性的科学难题：清除Aβ沉积与患者认知症状改善之间，存在断裂。在多个三期临床试验中，即使斑块显著减少甚至清除，临床效益微弱甚至缺失。

这使得患者、医生和监管机构对Aβ抗体产生复杂情绪：即便Aβ显著清除，认知改善却难以察觉；同时，这类药物治疗周期伴随脑水肿、脑出血等副作用，需要静脉注射与影像监控，并且费用高达每年2.8万美金，是广大患者难以承受的风险和负担。美国医保系统甚至因效益存疑而拒绝全面报销，使得这些药物实际使用率极低，有的已从市场撤回。

2025年5月12日，美国顶级医学期刊《JAMA Neurology》发表了一项引发全球关注的真实世界研究。234名早期AD患者，14个月静脉注射仑卡奈单抗，完整的门诊治疗记录首次披露：在大约半年的治疗期间，患者的认知功能每年平均下降一点多分，和以前临床试验中安慰剂对照组差不多，说明在这段时间内，仑卡奈单抗还没能明显减缓认知退化。研究认为，目前仅7个月的随访不足以观察药物对认知下降的长期抑制作用。后续将通过更长期的比较分析进一步验证其疗效。

Aβ论文造假事件，一场动摇行业根基的信任危机

更令人震惊的是，支撑Aβ理论的重要文献之一—2006年发表于《Nature》、被广泛引用数千次的研究论文，于2024年被揭露存在伪造图像与实验数据，被《Nature》撤稿。该研究曾主张Aβ寡聚体对神经元毒性是AD的核心发病机制，为无数Aβ靶向药物的开发提供理论依据。

这场“撤稿”撼动了整个AD研究界，让人们重新反思：Aβ是否真的是疾病的根本原因？还是几十年来我们“押错了靶点”？

也因此，以患者为中心、系统性干预AD愈发显得科学而必要。

一条源自中国的“非常规”路径

在全球药物开发困境中，中国原创药甘露特钠（GV-971）以“系统性干预”理念开辟新路。它不依赖Aβ通路，而是通过重塑肠道菌群，调节免疫系统，降低神经炎症，即通过调整“脑肠轴”实现认知改善。

中国药监局以其对科学前沿的洞见和以患者为中心的承当精神于2019年有条件批准甘露特钠上市，成为世界上首个获批的基于脑肠轴机制的系统性AD治疗药物。它不依赖被质疑的旧范式，而是在全新理论基础上，以真实世界疗效证明了“新靶向、新路径”的可行性。

与当前上市的AD药物相比，甘露特钠价值的特点是兼具“认知持续改善”和“改变病程”双重效果，且具备良好安全性与普适可及性，正在逐步推动全球AD治疗范式的转变。

(1)兼具改善症状和改变病程

a)在III期临床试验中（n=818），甘露特钠在仅用药4周即显示出认知评分（ADAS-Cog）显著改善，9个月内持续好转，优于安慰剂组（平均改善2.54分，p

图中治疗组的疗效清晰，但对于安慰剂组的认知评分有不同解释。实际上，这种“安慰剂效应”在临床试验中普遍存在，随着试验时间延续会逐渐消失。对受试者认知程度分层分析可以看到，认知障碍相对比较重的患者（11≤MMSE≤14，图5C）表现出的安慰剂效应很小而且短暂。

b)甘露特钠上市后，开展了覆盖全国各地3,300名患者为期2年的大规模上市后临床研究。这些患者多为老年人，普遍伴有高血压、糖尿病、心血管等共病，服药背景复杂，更贴近临床真实情况。中期分析结果显示，16%患者用药表现出疗效指标稳定甚至改善，其中31%初治（首次用药且未联合其他传统AD药物）患者中疗效指标持续上升，呈现“逆转趋势”，包括命名、结构性和意向性练习、单词辨认、口头语言能力（特别是找词困难）、语言理解及注意力等方面都得到改善。这些研究结果印证甘露特钠具备“缓解症状+改变病程”的双重潜力。

图示数据中，甘露特钠曲线与传统药物组形成鲜明对比，前者显著改变病程，并显示“逆转“病程的趋势。

AD和神经退行性疾病领域的著名神经学家、塑造了现代AD研究并对该领域的临床和治疗策略产生了深远影响国际知名专家、美国内华达大学Jeffery Cummings教授分析比较甘露特钠与目前其它AD药物，称其发挥“结合认知增强与疾病修饰” 双重作用。

基于甘露特钠兼具改善症状和改变病程的特征，全球各国代表性知名AD专家联名在《柳叶刀》综述中将甘露特钠列入“具有病程改变潜力”（disease-modifying potential）的AD治疗药物。

（2）独特机制支撑不可替代的疗效广谱性与可持续性

甘露特钠之所以能够在全球“靶点困局”中脱颖而出，其背后是一次源自中国的原创性科学突破。

2019年，《Cell Research》发表甘露特钠疗效机制，研究者提出了一个全新假说：AD的发生与发展，源于肠道菌群紊乱—免疫失衡—神经炎症这一连锁反应；甘露特钠可通过调节肠道菌群，减少脑部炎症，从而改善认知功能，即“脑肠轴机制”。这一发现引发国际关注，让世界重新认识了肠道菌群在中枢神经系统中的核心地位，至今已被引录1000余次。美国神经科学协会前主席、圣路易斯华盛顿大学David M. Holtzman 教授等发表述评认为，这一靶向肠道菌群治疗AD 的新策略为抗AD 药物的研发提供了全新思路。同年底甘露特钠发明人被《Nature》杂志评为5位“2020年关注人物”之一。

（3）安全便捷

a)在上市后3300例真实世界研究中，甘露特钠未发现严重药物相关不良反应，与同龄人群常见不良事件发生率相当。国内多所医院使用经验显示，甘露特钠在老年多病共存人群中（高血压、糖尿病、脑梗等）依然表现出良好安全性。

b)与抗Aβ单抗类药物相比，甘露特钠是口服药而无需住院静脉滴注、无需影像监控、无脑水肿风险，适合大多数老年AD患者长期使用。

（4）经济适用

AD因其发病机制复杂且病程漫长而需要早期且长期治疗，药物价格是决定患者能否坚持长期治疗的重要因素。2015 年中国 AD 患者年均费用为 13万元，社会经济总成本已达1万2千亿元，占生产总值的 1.47%；其中，直接医疗费用占比 32.5%。这给我国社会经济、医疗费用造成极大负担。国家医保局正是以科学的态度，从患者利益出发，为确保患者人人能用得起药，于2021年将甘露特钠纳入国家医保，使得全国患者平均每年仅支付5,000元。相较于进口抗体药年费用20多万元，甘露特钠对患者来说更容易承担长期治疗费用。

甘露特钠因其改善症状且改变病程、副作用少、可口服、价格合理、适合大多数老人长期使用而成为广大患者难以替代的AD治疗药物，真正能走入社区、走进老百姓家。

不仅是一款药物，更是行业思考的成熟与深化

甘露特钠正在推动以患者为中心的科学思考的转变：从单一靶点转向整体系统调节，从机制争议走向真实疗效，从高风险高门槛走向可及可负担。甘露特钠临床研究结果首次验证“脑肠轴理论”在AD治疗中的科学价值和可行性。它的科学价值与临床价值正在被国际主流学术界高度认可。《Cell》、《Nature》、《Science》等国际顶级学术期刊已陆续发表或引用相关研究，论证通过重塑肠道菌群、调节神经炎症的作用机制；《Cell》发表综述，呼吁AD药物临床试验应采用多药物联合试验，反映多靶点、系统性治疗的观念转变；《Science》发文指出AD只有单一且普遍的源头的想法“根本不合逻辑”，而多年来对Aβ假说”近乎宗教般的狂热”延误了AD有效解决方案的到来。

在甘露特钠推动的以患者为中心的科学转向过程中，两位世界AD及神经科学界知名学者发挥了关键作用。甘露特钠脑肠轴机制2019年在《Cell Research》发表之初，引起全球广泛关注，有质疑甚至称其造假。同时也有科学家独自验证，这包括美国神经科学协会前主席、美国科学院院士、圣路易斯华盛顿大学David M. Holtzman教授，和β-淀粉样蛋白研究先锋、芝加哥大学前神经生物学系主任Sam Sisodia教授。他们都是AD机制及药物研究领域先锋，近年来对甘露特钠脑肠轴机制报以极大兴趣。他们分别完成甘露特钠脑肠轴机制的独立验证实验，在不同模型中重复得出一致结论：甘露特钠可重塑肠道菌群，改善菌群代谢、降低神经炎症、并减少Aβ沉积，完全验证了《Cell Research》发表的甘露特钠作用机制。他们的研究结果在国际权威期刊共同发表，不仅是对甘露特钠的独立验证，更是对“脑肠轴即未来方向”的国际共识推进。