Attard&Mateo教授：首次证实，PARPi联合标准治疗可改善HRR改变

摘要：多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是近年来在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗领域出现的新型药物，目前已有多款PARP抑制剂的临床研究数据公布，并相继进入临床实践。随着研究深入，获益人群也进一步扩展至转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）人群。

编者按：多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是近年来在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗领域出现的新型药物，目前已有多款PARP抑制剂的临床研究数据公布，并相继进入临床实践。随着研究深入，获益人群也进一步扩展至转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）人群。在近期举行的ASCO年会上，AMPLITUDE研究公布了尼拉帕利联合方案的疗效数据，为HRR基因变异、尤其BRCA突变mCSPC患者带来新选择。

亮点抢先看

对于携带某些同源重组修复（HRR）通路基因突变的转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者而言，AMPLITUDE研究是首个证明患者接受PARP抑制剂联合雄激素受体（AR）通路抑制剂治疗后，放射学无进展生存期（rPFS）有所改善的研究。该试验评估了尼拉帕利联合醋酸阿比特龙加泼尼松（AAP）对比安慰剂联合AAP的疗效；结果发现与安慰剂组相比，尼拉帕利组患者的放射学进展或死亡风险降低了37%。AMPLITUDE研究表明，PARP抑制对携带BRCA突变的患者具有显著获益，但由于每个基因组的患者数量相对较少，因此对其他HRR基因变异患者的获益情况难以解释。

2025年ASCO年会上公布了III期AMPLITUDE试验，成为首个证明在接受PARP抑制剂联合AR通路抑制剂治疗的mCSPC伴有某些基因变异的患者中，rPFS有所改善的研究。AMPLITUDE试验评估了尼拉帕利联合AAP疗法与安慰剂联合AAP疗法的疗效。

“尼拉帕利联合AAP疗法是一种新的有效治疗方案，适用于转移性前列腺癌患者，这些患者的肿瘤中存在参与DNA修复的特定基因突变，”伦敦大学学院癌症研究所的Gerhardt Attard医学博士表示，该疗法有可能成为这类患者的新标准治疗方案。

一线治疗新选择

AR通路抑制剂AAP的出现，为mCSPC患者带来了亟需的生存改善。然而，三分之一携带某些HRR通路基因突变（例如BRCA 1/2）的mCSPC患者，接受AR通路抑制剂治疗后，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著短于未携带这些突变的mCSPC患者。

“mCSPC是一种异质性疾病，对治疗的反应各不相同，”Attard博士说道。“我们迫切需要针对肿瘤携带HRR突变的患者进行个性化治疗。”在这些患者的治疗方案中添加PARP抑制剂可能是实现这一目标的一种方法。

既往已开展了PARP抑制剂与AR通路抑制剂联合治疗的研究，包括3期MAGNITUDE试验和3期TALAPRO-2试验。这两项试验均治疗了携带BRCA或其他HRR通路基因突变的去势抵抗性前列腺癌患者，而非去势敏感性前列腺癌患者。

MAGNITUDE试验评估了尼拉帕利联合AAP疗法相比于安慰剂联合AAP疗法，在携带HRR突变（尤其是BRCA 1/2突变）的患者中，是否能够改善生存期。该试验3年数据的最终分析显示，在全队列和携带BRCA突变的亚组中，接受治疗的患者中位rPFS均显著改善。

TALAPRO-2试验研究了在接受雄激素剥夺疗法的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺对比与安慰剂联合恩扎卢胺的疗效。与MAGNITUDE一样，TALAPRO-2试验也发现，与标准治疗联合安慰剂相比，PARP抑制剂治疗可改善rPFS和OS。此外，在HRR基因缺陷患者中，OS获益更为显著。

为了确定PARP抑制对去势敏感性疾病患者群体是否有效，启动了3期AMPLITUDE试验。AMPLITUDE将696名存在mCSPC和HRR基因变异的患者随机分配至尼拉帕利联合AAP治疗组（348名患者）或安慰剂联合AAP治疗组（348 名患者）。患者既往接受的雄激素剥夺治疗不超过6个月和/或多西他赛治疗不超过6个周期。主要终点是研究者评估的rPFS；次要终点包括症状进展时间、OS和安全性结局。

在整个研究人群中，与安慰剂加AAP相比，尼拉帕利加AAP组放射学进展或死亡的风险降低了37%（HR 0.63, 95%CI 0.49-0.80；P=0.0001）。

与MAGNITUDE研究结果一致，55%的BRCA 1/2基因突变患者接受尼拉帕尼联合AAP治疗后，其rPFS显著延长，放射学进展或死亡风险降低了近一半（HR 0.52，95% CI 0.37-0.72；P

摘要讨论专家、西班牙Vall d’Hebron肿瘤研究所的医学博士Joaquin Mateo称，初步结果“非常有希望”，尤其是对于BRCA突变患者而言。“PARP抑制剂已被证明对晚期HRR突变的前列腺癌有效。这项试验首次证明，PARP抑制剂可以作为部分患者的一线治疗方案。”他说道。

未来研究方向

其他临床试验正在研究PARP抑制剂联合AR靶向药物治疗晚期前列腺癌，其结果或将为AMPLITUDE试验及PARP抑制剂的总体疗效提供更多支持。例如，TALAPRO-3是一项3期随机研究，旨在比较他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗携带BRCA或其他DNA损伤修复基因突变的mCSPC患者的疗效。此外，3期EvoPAR-Prostate-01试验正在研究AR抑制剂联合saruparib治疗至少携带1个HRR突变的mCSPC患者的疗效和安全性。

尽管AMPLITUDE试验明确显示PARP抑制剂对携带BRCA突变的患者具有显著获益，但由于每个基因组的患者数量相对较少，因此PARP抑制剂对其他HRR基因异常患者的益处难以解释。“对于其他HRR突变，证据仍然较弱。由于这组患者的异质性，分析明年公布的其他试验数据将有助于积累更多证据，以便分别对每种突变进行诊断，”Mateo博士说道。

关于该试验的其他后续步骤，Mateo博士同意研究人员必须等待OS数据成熟，才能确定这种联合疗法是否能成为这类mCSPC患者新的治疗标准。“鉴于BRCA变异患者的预后不佳，PARP抑制疗法很可能成为mCSPC的选择，因为延缓疾病进展对患者有益，”Attard博士说道。然而，他补充道，尽管出于安全原因停止治疗的患者相对较少，但大多数患者都出现了毒性反应，在决定治疗对象时必须谨慎处理并考虑这些毒性反应。

尽管存在这些悬而未决的问题，Mateo博士表示，预计AMPLITUDE的研究结果“将在肿瘤学家中引发积极的反应”，并引发更多关于如何在PARP抑制的背景下，结合并排序针对该人群的既定疗法（例如多西他赛或放疗）的讨论。

“看到一线治疗初期就取得如此显著的疗效，令人欣慰。在过去十年的许多试验中，我们已经看到，转移性前列腺癌的首次干预，即一线治疗，对这些患者的长期预后有着重大影响。”他说道。

研究内容

背景：

尼拉帕利是一种高选择性、强效的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。在MAGNITUDE试验中，NIRA + AAP显著改善了HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌的rPFS。双盲、安慰剂对照的AMPLITUDE试验评估了尼拉帕利+AAP在HRR基因突变的mCSPC中的疗效和安全性。

方法：

携带生殖细胞系或体细胞HRR基因变异（BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B、RAD54L）的患者按1:1随机分配至试验组（NIRA 200 mg+醋酸阿比特龙 1000 mg+泼尼松 5 mg），或安慰剂+AAP组。符合条件的患者已接受≤6个月 ADT±≤6个周期多西他赛±≤45天的AAP治疗，且转移灶已扩散至淋巴结以外。主要终点是研究者评估的rPFS（从随机分组至影像学进展或死亡的时间）。次要终点包括至症状进展时间（TSP）、总生存期（OS）和安全性。采用Kaplan-Meier乘积极限法和分层Cox模型分析事件发生时间变量，并使用风险比（HR）和分层对数秩检验估计疗效。这是对rPFS的首次也是最终分析，也是对OS的首次中期分析（共3次）（数据截止日期：2025年1月7日）。为了证明疗效，需要大约261个rPFS事件（双侧α，0.025；功效，91%），HR≤0.64。

结果：

696名患者随机分配接受尼拉帕利+AAP治疗（n=348）或安慰剂治疗（n=348）。中位年龄为68岁；55.6%的患者存在BRCA1/2变异，78%为高容量转移（M1），87%为新发M1，16%的患者既往使用多西他赛治疗。

中位随访时间为30.8个月。达到了主要终点，尼拉帕利+AAP组的rPFS（中位数，未达到）显著长于对照组（29.5个月，95%CI 25.8-NR；HR 0.63，95%CI 0.49-0.80，P=0.0001），包括在预先指定的BRCA1/2亚组（HR 0.52，95%CI 0.37-0.72，P

与对照组相比，尼拉帕利+AAP组的TSP显著改善（HR 0.50，95%CI 0.36-0.69，PP=0.0001）。

首次中期分析显示，OS趋势（193/389例事件）有利于尼拉帕利+AAP（HR，0.79，95% CI 0.59-1.04，P=0.10；BRCA1/2：HR 0.75，95%CI 0.51-1.11，P=0.15）。

3/4级不良事件在尼拉帕利+AAP组发生率为75.2%，在对照组发生率为58.9%，最常见的是贫血（29.1% vs 4.6%）和高血压（26.5% vs 18.4%）。因AE导致的治疗中断率较低：尼拉帕利+AAP组：11.0%；对照组：6.9%。

结论：

对于接受ADT+/-既往多西他赛治疗的患者，尼拉帕利+ AAP显著改善了rPFS和TSP，并对OS产生了有利影响。未发现新的安全性信号。AMPLITUDE研究支持尼拉帕利+ AAP作为HRR基因变异mCSPC患者的潜在的、新的标准治疗方案。

Gerhardt Attard教授

医学博士，英国皇家内科医师学会会员

伦敦大学学院约翰布莱克慈善基金会泌尿系统癌症研究特聘教授。他获得了英国癌症研究中心高级临床科学家奖，并且是伦敦大学学院癌症研究所治疗耐药性小组的团队负责人。主要研究兴趣是剖析治疗耐药性，目前重点是血液DNA分析，以便为CRPC的新型疗法和生物标志物的开发提供信息。他是CRPC领域的经验丰富的临床试验参与者。

Attard教授多年来获得过许多奖项，包括2007年ASCO基金会年度功绩奖、2008年前列腺癌基金会青年研究员奖、2009年AACR-GlaxoSmithKline 杰出临床学者奖、2010年医学研究协会/医学科学院苏·麦卡锡奖和2010年McElwain奖。他于2017年获得英国癌症研究未来领袖奖。Attard 教授是多个顾问委员会的成员，也是《Annals of Oncology》的编辑委员会成员。