摘要：2025年1月3日，复旦大学附属中山医院李锦团队在Cell Research杂志发表研究论文“Neurotensin-neurotensin receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake t

2025年1月3日，复旦大学附属中山医院李锦团队在Cell Research杂志发表研究论文“Neurotensin-neurotensin receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism”，提出脂肪细胞中的神经降压素-神经降压素受体2信号通路通过调节神经酰胺代谢来抑制食物摄入（本研究所用AAV-shGfral、AAV-shCers2病毒产品由维真生物助力提供）。

神经降压素（NTS）是一种由淋巴管内皮细胞产生的分泌肽，作者之前的研究表明，NTS通过与神经降压素受体2（NTSR2）相互作用，抑制棕色脂肪组织的活性。

该研究中发现白色脂肪细胞中NTSR2基因的缺失会使食物摄入量上调，而给予NTS则会抑制食物摄入。抑制NTS-NTSR2信号通路会增强神经酰胺合成酶2的磷酸化，增加其产物C20-C24神经酰胺的含量，并下调白色脂肪组织中生长分化因子15（GDF15）的生成，而这正是导致食物摄入量增加的原因。总之，白色脂肪细胞中的NTS-NTSR2信号通路可通过直接调控脂质代谢和GDF15的生成来调节食物摄入量。

文章主要内容

1

脂肪细胞中NTSR2的缺失会导致体重上升

作者发现，高脂饮食可显著上调NTSR2的表达，且这种上调在附睾白色脂肪组织中尤为明显。因此，进一步探究了NTSR2在白色脂肪细胞中的功能。利用NTSR2脂肪细胞特异性敲除小鼠模型，喂食普通饲料时，NTSR2 AKO小鼠与对照小鼠的体重相当。但在高脂饮食条件下，NTSR2 AKO小鼠的体重高于对照小鼠。

将NTSR2 AKO小鼠饲养在热中性环境中（恒温30°C，12小时光照/12小时黑暗循环，自由进食和饮水）时，也观察到类似的体重增加现象。NTSR2 AKO小鼠在葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验中的表现也较差。NTSR2 AKO反而导致eWAT中与脂肪分解相关的蛋白p-HSL和ATGL表达升高。

禁食状态下，NTSR2 AKO小鼠血清中非酯化脂肪酸的浓度也有所升高。在NTSR2 AKO小鼠的脂肪细胞中，用NTS处理后，p-HSL和ATGL蛋白表达量及NEFA释放量均未发生变化。与NTSR2全身敲除小鼠类似，NTSR2 AKO小鼠也呈现出产热增加的趋势。

普遍认为，白色脂肪组织的脂肪分解是非颤抖性产热的主要能量消耗来源。一方面，NTSR2 AKO小鼠WAT中脂肪分解的增加可能与棕色脂肪组织中产热的增强相协调。另一方面，除脂肪分解外，其他生理因素似乎也与NTSR2 AKO小鼠体重增加有关。

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2

脂肪组织中的NTS-NTSR2信号通路调控食物摄入量

不论是在正常条件下还是热中性条件下，NTSR2 AKO小鼠的食物摄入显著增加。NTS肽在棕色脂肪组织和白色脂肪组织中的丰度在禁食-再喂养期间几乎没有变化。配对喂养实验显示，当控制NTSR2 AKO小鼠的食物摄入使其与对照组一致时，这些小鼠的体重和脂肪质量更低，并且在葡萄糖耐量测试（GTT）和胰岛素耐量测试（ITT）中表现更好。这表明食物摄入的变化是导致NTSR2 AKO小鼠体重差异的主要原因。

通过水凝胶将重组NTS肽注入野生型C57BL6/J小鼠的内脏或皮下白色脂肪组织后，观察到瘦和肥胖小鼠的食物摄入减少，同时伴随体重和脂肪质量下降。在NTSR2 AKO小鼠中，给予NTS没有影响其食物摄入，而敲除LECs中的NTS基因则不影响食物摄入。

总结来说，NTS-NTSR2信号通路直接作用于脂肪组织以调控食物摄入，并且该机制对于NTSR2 AKO小鼠表现出的代谢变化起着关键作用。

3降低GDF15水平会导致NTSR2 AKO小鼠的食物摄入量增加

在NTSR2 AKO小鼠的内脏白色脂肪组织和皮下白色脂肪组织中，编码GDF15的基因及其蛋白质产物均被下调，但在棕色脂肪组织中没有观察到这种现象。无论是普通饮食还是高脂饮食条件下，NTSR2 AKO小鼠血清中的GDF15蛋白水平均下降。

为了验证GDF15信号通路是否影响食物摄入差异，研究人员通过AAV注射敲低GDF15受体Gfral。结果显示，Gfral的下调导致食物摄入量增加，且消除了NTSR2 AKO或NTS局部治疗对食物摄入的影响。Gfral敲低使NTSR2 AKO小鼠的体重增长速度减慢，这是由于这些小鼠的产热增强所致。通过腹腔注射GDF15或使用PERK激动剂（PERKa）来提高内源性GDF15可以正常化血清GDF15浓度以及NTSR2 AKO小鼠的食物摄入。

该研究表明NTS-NTSR2信号通路在白色脂肪组织中通过GDF15信号调控食物摄入，并且UPR相关的PERK因子通过GDF15控制食物摄入及代谢稳态。

研究结论

本研究提供了关于NTS-NTSR2信号通路在代谢调节中功能及其相关机制的重要见解。研究不仅强调了NTS的作用，还发现了由脂肪组织中的LECs分泌的其他蛋白质。这些发现为理解代谢调节提供了新的视角，并可能为治疗代谢性疾病提供新的靶点。

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原文链接：

参考文献：

Fu, W., Lai, Y., Li, K. et al. Neurotensin-neurotensin receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism. Cell Res (2025). http://doi.org/10.1038/s41422-024-01038-8

编译作者：

brainnews创作团队

来源：老周的科学讲堂