应志涛教授：CD19 CAR-T治疗r/r DLBCL的真实世界数据与启示

摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本次ASH盛会上，一项关于CD19 CAR-T上市后安全性的最新研究成果公布（Abstract 6

编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本次ASH盛会上，一项关于CD19 CAR-T上市后安全性的最新研究成果公布（Abstract 607），为全球医学界深入探索CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗领域的应用提供了新的视角与数据支持。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀中国医学科学院肿瘤医院应志涛教授，对该项研究进行深度解读，以期为广大读者呈现这一前沿领域的最新进展与独到见解。

Tisagenlecleucel治疗后，CRS和神经毒性发生率在真实世界中较临床研究有所下降，可能与处理毒性反应的经验积累及评判标准不同有关，提示CAR-T细胞疗法的安全性管理应持续优化。

尽管CAR-T细胞治疗如Tisagenlecleucel在DLBCL中展现出良好疗效，但仍面临生产周期长、成本高等挑战，且存在继发血液系统肿瘤的风险。未来可探索CAR-T细胞与新药的联合治疗，有望进一步为患者带来更多希望。

研究内容

Tisagenlecleucel在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的应用：欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）开展的上市后安全性研究中期报告

607 Tisagenlecleucel for the Management of Patients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: An Interim Report of the European Post-Authorisation Safety Study Conducted By EBMT

研究摘要

自2018年在欧洲首次获批以来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已成为管理复发/难治性（r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者不可或缺的策略，接受CAR-T治疗的患者数量逐年激增。Tisagenlecleucel是欧洲药品管理局（EMA）批准的首个用于治疗经历≥2线系统性治疗后r/r DLBCL患者的产品。研究报告了一项向EBMT登记处提交的Tisagenlecleucel上市后安全性（PAS）研究的初步结果。

2018年8月至2023年5月期间，共有484例r/r DLBCL患者接受了Tisagenlecleucel治疗。CAR-T治疗时患者的中位年龄为63岁（范围：18-89岁）。在有可用数据的患者中，37%双打击/三打击，近五分之一患者为转化型淋巴瘤。尽管大多数患者处于疾病晚期，但在治疗时，86%的患者具有良好的体能状态（PS：0-1）。64%的患者在CAR-T治疗时存在复发/难治性疾病，27%的患者曾接受过造血干细胞移植（大多数情况下为自体移植），66%的患者在CAR-T治疗前已接受过≥3线治疗。研究的主要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）以及细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率。

从单采到输注的中位时间为51天（范围：11-280天），97%的病例采用环磷酰胺/氟达拉滨进行清淋。中位随访时间为10个月（范围：0-46个月），最佳ORR为62%，完全缓解（CR）率为42%，mDOR为15个月。2年PFS和OS分别为26%和46%。

230例（47.5%）患者死亡，其中83%死于疾病进展。26例患者在输注后30天内死亡（占所有死亡的11%），死因包括疾病进展（64%）、败血症（17%）、CRS（9%）、细菌感染（4%）和噬血细胞综合征（4%）。CRS的30天CI为67%，其中9%的研究人群发生≥3级CRS（在经历CRS的患者中占13%）。ICANS的30天CI为18%，研究人群中共有6%发生≥3级ICANS（在经历ICANS的患者中占38%）。其他常见的毒性反应包括低丙种球蛋白血症和感染，分别有211例和213例患者报告。报告了15例继发恶性肿瘤，包括7例骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。未报告T细胞淋巴瘤病例。

综上，本研究报告了Tisagenlecleucel在r/r DLBCL真实世界中的结果，并证实了其疗效及可控的毒性（包括ICANS低发生率），为未来研究提供了基准。

ASH热时评

应志涛教授：Tisagenlecleucel是一款针对CD19靶点的以4-1BB为共刺激区的第二代CAR-T细胞产品，也是全球范围内首款获批应用于临床的CAR-T细胞产品，该产品分别于2018年5月和8月被美国FDA和欧洲EMA批准用于复发难治DLBCL。该项研究报告了Tisagenlecleucel在欧洲获批后治疗r/r DLBCL的真实世界数据，进一步证实了其疗效和安全性。

通过这项研究，我们可以得到以下两点启示：

一、JULIET研究是Tisagenlecleucel治疗复发难治DLBCL患者的注册临床研究，结果显示最佳ORR为53.0%，CR率为39%。中位随访40.3个月，中位PFS为2.9个月，中位OS为11.1个月。本次真实世界数据与JULIET研究结果基本一致，最佳ORR为62%，CR率为42%，mDOR为15个月。Tisagenlecleucel作为最早获批治疗血液肿瘤的CAR-T细胞产品，由于其产品设计及生产流程的特点，以及细胞培养时间较长（中位回输时间54天），导致其与另外两款类似产品（Axicabtagene ciloleucel和Lisocabtagene maraleucel）相比，近期疗效及远期生存并不占优势，这也是其二线应用失败（BELINDA研究）的一个重要原因。

二、CAR-T细胞治疗常见的毒副反应包括CRS和神经毒性，JULIET研究中3-4级CRS和神经毒性发生率分别为22%和12%，而该真实世界研究中3-4级CRS和神经毒性均下降至8.6%。针对真实世界研究中毒性反应发生率下降的现象，可从两方面进行深入分析：一方面是随着CAR-T细胞的广泛应用，在处理相关毒性反应方面积累了更为丰富的经验；另一方面是真实世界和临床研究采用不同的毒副反应评判标准，分别为美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）和宾夕法尼亚大学分级标准。

另外值得关注的是，随着CAR-T细胞应用数量的增加，临床观察到不少患者发生继发血液系统肿瘤。在该真实世界研究中就有7例患者发生骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。在本届ASH会议上亦有研究探讨了相关发病机制，可能与DNA损伤修复机制缺陷有关（Abstract 653）。

总之，CAR-T细胞作为肿瘤领域的一种突破性治疗方法，已经改变了血液肿瘤的治疗模式。临床研究及真实世界数据再次证实CAR-T细胞在复发难治DLBCL患者中的疗效和安全性。但CAR-T本身存在的问题也亟待解决，比如生产周期长、成本高以及长期疗效有待提高等。而近些年许多新药在复发难治DLBCL患者中取得令人瞩目的疗效，比如双特异性抗体、ADC药物及其他靶向免疫药物等。未来可以尝试CAR-T细胞与这些新药的联合治疗，进一步提高疗效，为复发难治DLBCL患者带来更多生存希望。

总结

综上所述，这项研究通过真实世界数据的分析，不仅再次验证了CAR-T的临床应用价值，也为未来CAR-T细胞疗法的优化提供了重要参考。尽管CAR-T细胞治疗仍面临生产周期长、成本高等挑战，但随着医学研究的不断深入和新药研发的持续推进，相信未来能够开发出更多高效、低毒的CAR-T细胞产品，为血液肿瘤患者带来更加精准、个体化的治疗方案，进一步提升患者的生存质量与预后。