注射用人脐带间充质干细胞治疗极高骨折风险的绝经后妇女骨质疏松症患者的临床研究

摘要：绝经后女性骨质疏松的治疗是一个重要的健康话题。骨质疏松是一种骨骼疾病，其特征是骨密度降低和骨组织微结构退化，导致骨骼脆弱和易发生骨折。绝经后女性由于雌激素水平的下降，骨质疏松的风险增加。

1 极高骨折风险的绝经后妇女骨质疏松症

绝经后女性骨质疏松的治疗是一个重要的健康话题。骨质疏松是一种骨骼疾病，其特征是骨密度降低和骨组织微结构退化，导致骨骼脆弱和易发生骨折。绝经后女性由于雌激素水平的下降，骨质疏松的风险增加。

极高骨折风险是指骨质疏松症患者发生骨折的可能性极高，一旦确诊骨质疏松症即为高骨折风险患者，而极高骨折风险是进一步细化的分层

我国指南指出，骨质疏松症患者合并以下任意一种情况，均属于极高骨折风险者：

2 常规治疗方案

基础措施

1）运动疗法：规律、长期的抗阻运动、有氧运动等均是防治PMOP的重要辅助手段，并且不同的运动方式、运动时机、运动时长、运动量及强度也会对身体产生不同的影响，在药物治疗的基础上进行运动锻炼不仅能有效限制骨量流失，增强肌肉力量，还能改善绝经后妇女机体的功能状态。

2）改变不良生活方式：人体骨量的改变有着诸多影响因素，不良生活习惯，如碳酸饮料、咖啡、经常饮用茶水及高糖高脂饮食等，也会使骨质疏松症发生的概率增加，还会因生活方式及健康状况而发生改变，如酗酒、吸烟等因素也会加剧患者骨质疏松，因此，应当鼓励PMOP患者养成良好的生活习惯，戒烟，防止过量饮酒。其次，接受阳光照射对增加骨密度具有不可替代的作用，维生素D是一种与骨骼健康密切相关的维生素，其主要来源是皮肤内7－脱氢胆固醇经阳光中的紫外线照射生成，但富含维生素D的食物种类较少，因此建议PMOP患者养成定期户外活动的习惯，在可以充分暴露四肢皮肤的季节，尽量避免采取防晒措施，通过阳光照射获得维生素D。

药物治疗

1）基本补充剂

目前认为，钙和维生素Ｄ是预防和治疗PMOP最基本的补充剂，两者联合使用能降低绝经后骨质疏松性骨折的发生率。研究显示，单独补充钙剂或维生素Ｄ仅能降低非脊椎骨折的风险，但钙和维生素Ｄ联合应用促进骨骼的矿化，可降低髋部和非脊柱骨折风险。

2）骨吸收抑制剂

（1）双膦酸盐类药物：基本上可作为所有无禁忌证的绝经后骨质疏松症患者首选，主要制剂有口服的阿仑膦酸钠和静脉的唑来膦酸。可抑制破骨细胞的活性，避免破骨细胞附着，造成其凋亡，进而对骨吸收产生抑制，降低骨丢失及骨吸收率，使患者骨量逐步增加，缓解疼痛症状，降低骨折发生率。

（2）RANKL单克隆抗体：地舒单抗是一个完全人源化单克隆抗体，能与人体RANKL竞争性结合，阻止RANK与RANKL之间的相互作用，抑制RANK/RANKL信号通路。因此，它能抑制破骨细胞的活性和分化，进而降低骨吸收，增加骨密度，改善骨强度。

（3）降钙素类：降钙素是一种以抑制破骨细胞活性为主的钙调节激素。代表性药物为鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素。对于缓解骨痛，尤其是骨松骨折引起的骨痛是非常有效的，故新发骨折伴骨痛明显的骨质疏松患者经常使用。

（4）雌激素或类似物：只能用于绝经后骨质疏松症的预防，对于已经诊断为绝经后骨质疏松症的女性，单独使用的疗效不如双膦酸盐；如果围绝经期症状明显，可以与其他抗骨质疏松药物联合使用。但应注意，雌激素或其类似物使用前，需要评估子宫、卵巢和乳腺的安全性，并在用药过程中，每年复查。年龄＞60岁的女性一般不再建议使用。

（5）选择性雌激素受体调节剂（SERMs)：属于ESR激动剂或拮抗剂，代表性药物为雷洛昔芬。由于SERMs对乳腺和子宫内膜是拮抗雌激素样的作用，因此能够降低雌激素依赖性乳腺癌的风险。但也有国外研究表明，雷诺昔芬会导致绝经后妇女静脉栓塞疾病发生率增加。

（6）硬骨抑素单克隆抗体：代表性药物为罗莫佐单抗，可以通过抑制硬骨抑素的活性，拮抗其对骨代谢的负向、调控作用，在促进骨形成的同时抑制骨吸收。用于治疗骨折高风险人群或其他抗骨质疏松症药物治疗失败或不耐受的绝经后女性患者。

3）骨形成促进剂

重组人甲状旁腺素类似物（rhPTH)：特立帕肽是首个获批的促骨形成药物，属于多肽类激素。能够通过对钙、磷水平的调节来促进成骨细胞的分化、成熟及破骨细胞的凋亡，从而对骨的合成起到正向调节作用，多适用于严重或多发性脊椎骨折的女性。

4）活性维生素D及其类似物

维生素D是一类脂溶性类固醇化合物，能增加肠道对钙、镁和磷的吸收。骨化三醇则是维生素D的活性形式，在正常情况下由肾脏生成。骨化三醇可以与维生素D受体结合，通过抑制甲状旁腺基因表达和甲状旁腺细胞增殖，来升高血清钙水平。在肠道中，骨化三醇可促进肠道对钙的吸收；在肾脏中，骨化三醇与PTH一起促进肾脏远曲小管对钙的重吸收；在骨骼中，骨化三醇通过PTH促进了钙从骨骼中释放。骨化三醇还会诱导RANKL的分泌，进而促进钙从骨骼中释放。维生素D还可以通过增加焦磷酸盐和骨桥蛋白水平来抑制矿化。

5）锶

锶是一种亲骨性元素，能通过钙离子受体介导一系列成骨相关通路，诱导骨基质的形成，增加骨基质含量，同时抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收。在成骨细胞中，锶可以延长成骨细胞的存活时间，促进成骨细胞早期黏附、增殖、分化和矿化。在破骨细胞中，锶可以促进破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞增殖、分化，从而减少骨吸收。雷尼酸锶是由微量元素锶和大分子有机酸雷奈酸形成的大分子络合物。雷尼酸锶既可以促进成骨细胞生成，又可以抑制破骨细胞吸收，两项临床研究发现雷尼酸锶可使骨形成标志物ALP水平明显升高，骨吸收标志物C－交联端肽Ⅰ型胶原水平明显下降，并降低绝经妇女的脊椎骨折率，增加脊椎骨密度。

3 干细胞治疗临床研究

研究医院：南京大学医学院附属鼓楼医院

支持公司：艾尔普再生医学科技（深圳）有限公司

研究疾病：极高骨折风险的绝经后妇女骨质疏松症

研究目的：考察注射用人脐带间充质干细胞（hMSC100）在极高骨折风险的绝经后妇女骨质疏松症患者中的安全性及耐受性，为后续临床试验设计提供依据。次要目的：探索注射用人脐带间充质干细胞（hMSC100）在极高骨折风险的绝经后妇女骨质疏松症患者中的药代动力学特征及初步有效性。

纳入标准：

自愿参加临床试验，并签署知情同意书；

年龄 45（含）至 85（含）周岁，原发性绝经≥2 年的女性；

体重≥40kg，30kg/m2≥体重指数≥18kg/m2；

符合骨质疏松症诊断标准，具备下列情况之一者： ①近 2 年发生脆性骨折； ②接受抗骨质疏松症药物治疗期间仍发生骨折； ③多部位骨折史（包括椎体、髋部、肱骨近端或桡骨远端等）； ④DXA 测量腰椎（L1~L4）或髋部（全髋部位或股骨颈）骨密度 T-值＜-3.0； ⑤高跌倒风险； ⑥经 FRAX（骨折风险评估工具）计算未来 10 年主要骨质疏松骨折风险>30%或髋部骨折风险>4.5%； ⑦正在使用可导致骨骼损害的药物[如高剂量糖皮质激素（≥7.5mg/d 泼尼松龙超过 3 个月）等]

排除标准：

影响骨代谢的疾病：各种代谢性骨病者，例如成骨不全、骨软化症；Paget’s 骨病、高钙血症、低钙血症（在抽血用于血清钙筛查检测前 24 h 内，受试者不得应用钙补充剂）；库欣综合征、高催乳素血症；垂体功能减退症；肢端肥大症等；甲状旁腺功能亢进或减退；继发性绝经等；

继发性骨质疏松症及其他严重症者，如原发性骨肿瘤（如多发性骨髓瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤等）、继发性骨肿瘤、血液系统肿瘤等疾病或药物所致骨质疏松症等；

正患恶性肿瘤疾病或恶性肿瘤疾病史者且治愈未满 5 年，或严重或长期致残的疾病（如脑卒中、帕金森病、多发性硬化症）而无法行动者；

严重感染性疾病、自身免疫性疾病（如红斑狼疮等）、严重的高血压控制不佳者、以及糖尿病合并有严重的并发症或血糖不稳定者，严重心血管、脑血管等疾病；

过敏体质者：如已知对哺乳类细胞来源的产品过敏，对试验用药品有临床意义的过敏；

接受过主要器官或骨髓移植的患者；接受过外照射或骨骼植入放射性治疗的患者；

曾接受过任何细胞治疗的患者；

已接受过下列抗骨质疏松症治疗或影响骨代谢药物治疗者： ①6 个月内接受过任何 PTH 类药物治疗者（包括参加过同类产品临床试验）； ②一年内接受过任何 RANKL 抑制剂（地舒单抗或称地诺单抗、地诺塞麦、狄诺塞麦）治疗者； ③筛选前接受口服双膦酸盐药物治疗累积使用≥3 年者；或 3 个月＜累积使用＜3 年，最后 1 次用药在筛选访视 6 个月内者或筛选前 24 个月内接受过静脉注射双膦酸盐药物治疗者；

DXA 测定：①可进行 DXA 测量的腰椎

HBV-DNA≥1000 拷贝（cps）/mL 或高于正常检测值上限；丙肝病毒（HCV）抗体阳性，且 HCV RNA 检测拷贝数超过正常上限；梅毒抗体、人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；

吸收障碍综合征，例如克罗恩病和慢性胰腺炎。已知的钙吸收或维生素 D 吸收不良的受试者；

神经或精神疾病病史；

当前存在未控制的甲状腺疾病，甲状腺功能亢进、或甲状腺功能减退者；促甲状腺素（TSH）水平低于正常范围；TSH 水平升高（>5.5 μIU/mL 但≤10.0 μIU/mL）且血清T4 超出正常范围；TSH 水平>10.0 μIU/mL；

已知的严重肝功能不全（AST 或 ALT≥2×ULN，ALP 或 BIL≥1.5×ULN）、肝硬化、不稳定的肝病，已知且经研究者判断有临床意义的胆道异常（除外 Gilbert 综合征或无症状的胆结石）；已知的中重度慢性肾脏病（eGFR

筛选前 12 个月内有酗酒或滥用药物的证据，研究者认为会干扰受试者对研究的理解及完成研究；

筛选前 6 个月内参加过其他临床试验者；

研究者认为不适宜参加试验的其他情况。

干预方案:

规格:3.0×10^7个细胞/支

用法用量:低剂量组（S1）：6.0×10^7个细胞中剂量组（S2）：1.2×10^8个细胞高剂量组（S3）：2.4×10^8个细胞干细胞复苏及输注方法：干细胞复苏后注入 100ml 含 5%的人血白蛋白生理盐水溶液中。试验药物采用一次性输血器缓滴，滴速 20~25 滴/分。