2024年心血管病领域——我的印象（血压、血脂、血糖）

摘要：原创郭艺芳郭艺芳心前沿又到年底。按照惯例，每年年底我都要对心血管病及相关领域的重要进展做一归纳盘点。然而，今年事务性工作实在太忙，忽略了很多专业领域的信息，所以不敢用“总结“”盘点”之类的，只能简单梳理一下自己感到印象深刻的一些事情。首先还是说说高血压吧—

原创郭艺芳郭艺芳心前沿又到年底。按照惯例，每年年底我都要对心血管病及相关领域的重要进展做一归纳盘点。然而，今年事务性工作实在太忙，忽略了很多专业领域的信息，所以不敢用“总结“”盘点”之类的，只能简单梳理一下自己感到印象深刻的一些事情。首先还是说说高血压吧——关于高血压，我最想说的一句话是：“忘掉140/90 mmHg，把大多数人的血压控制在130/80 mmHg以下！”这一年，高血压领域依然很热闹。6月份，我国学者牵头完成的ESPRIT研究结果正式发表于顶刊Lancet杂志。研究结果表明，与标准降压（收缩压＜140 mmHg）相比，以＜120 mmHg为收缩压控制目标可使心血管病及其高危患者更多获益。11月份，又一项我国学者完成的大型临床试验BPROAD研究在顶刊新英格兰医学杂志发表，其结果发现，将2型糖尿病患者血压降至＜120mmHg可以比降至＜140 mmHg更为有效的减少不良心血管终点事件的发生。这两项研究为更为严格的管控血压提供了进一步的有力证据。结合近年来先后结束的SPRINT研究、STEP研究、CRHCP研究以及BPLTTC最新荟萃分析，我们有理由认为，多年以来临床医生所遵循的＜140/90 mmHg的血压控制目标不能使高血压患者最大程度获益，在能耐受的情况下，将大多数成年高血压患者血压降至130/80 mmHg以下可以更为有效的减少不良心血管事件、甚至心血管死亡或全因死亡的发生。这些研究所见在国内外最新高血压指南中也得到了不同程度体现。本年度内相继发表了三部重量级高血压指南——《中国高血压防治指南2024修订版》《中国高血压临床实践指南》《2024年ESC血压升高与高血压指南》。虽然这三部指南在诸多细节上存在一定差异，但总的看来都体现了更为积极的血压管理思维。例如，2024版ESC指南根据血压水平分为三类，血压不升高（诊室血压＜120/70 mmHg）、血压升高（血压120/70~140/90 mmHg）、高血压（血压≥140/90 mmHg）。这种分类方法有助于增加人们对于血压处于120~140/70-90 mmHg范围内群体的重视程度。处于“血压升高”状态的群体，若不进行及时有效地干预，未来发展为高血压以及发生靶器官损害的风险逐渐增加。根据其心血管风险分层予以生活方式干预和（或）降压药物治疗有助于减少不良事件的发生。该指南推荐，只要患者能够耐受，应将所有成年高血压患者的血压控制在120-129/70-79 mmHg。确不能耐受者（例如治疗前存在症状性体位性低血压、年龄≥85岁、中至重度衰弱、或预期寿命短于3年），可适当放宽收缩压控制目标至＜140 mmHg，但要遵循“尽可能低”的原则。药物是控制血压的重要手段。在新型降压药物研发方面，本年度内有两件事情值得关注。其一，3月份美国FDA发布消息称，由Idorsia制药公司生产的双重内皮素（内皮素A/内皮素B）拮抗剂aprocitentan（阿普昔坦，商品名Tryvio）获批上市，用于难治性或顽固性高血压的治疗。这是近30余年来美国首次批准全新作用机制的一类降压药物临床应用，被视为降压治疗领域的一个重大进步。该药的作用机制与目前临床应用的RAS抑制剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂以及利尿剂等降压药物完全不同，可以与其他类型降压药物联合应用，用于经过目前常规治疗后血压仍不能得到满意控制的患者。其二，今年年初，JAMA杂志发表了关于小干扰RNA类药物Zilebesiran的II期临床试验KARDIA-1研究结果。该研究采用多中心、随机化、双盲、安慰剂对照设计，共纳入394例轻中度高血压患者，其中377例患者完成全部试验。将受试者随机分为5组，分别接受Zilebesiran（150mg或300mg或600mg，每半年注射一次，或300mg每3个月注射一次）或安慰剂（每3个月注射一次），共治疗6个月。结果显示，与安慰剂组相比，治疗3个月时不同剂量Zilebesiran组受试者动态收缩压下降14.1~16.7 mmHg。活性药物治疗组与安慰剂组患者均未见与治疗药物相关的严重不良反应事件发生。这一结果很是振奋，但II期临床毕竟是II期临床，在正式临床应用之前还有较长的路要走。再说说血脂领域吧。在血脂异常防治方面，今年没有太值得关注的大型研究与重要指南公布。基于对现有临床研究证据的消化与理解，强化降胆固醇治疗已成为动脉粥样硬化性心血管病防治的核心策略，在这个问题上已经没有太多争议。给我留下较深印象的是今年3月份，美国FDA批准扩展新型降胆固醇药物贝哌地酸（bempedoic acid）及其与依折麦布联合应用的适用范围。新适应证为：无论是否接受了他汀治疗，贝哌地酸及其与依折麦布的联合方案均可用于心肌梗死及其他严重心血管事件的一级预防和二级预防。2020年初，美国FDA已批准贝哌地酸(商品名：Nexletol)临床应用，对于经最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C不能达标的患者可联合应用该药与他汀。这是2002年美国批准依折麦布临床应用之后首次批准口服降胆固醇药物上市应用。CLEAR研究的结束，又使贝哌地酸成为首个被大型临床试验证实可以降低心血管事件终点发生率的非他汀类口服降脂药。近年来，可供临床医生选择的降胆固醇药物越来越多，从他汀到依折麦布、从PCSK-9单抗（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）到作用于PCSK-9的小干扰RNA（英克司兰），只要我们增强控制胆固醇的决心和意识，大多数患者的胆固醇都能得到有效控制。最后再说说血糖，以外行的身份说血糖——在降糖药物方面，近几年最火的无疑是GLP-1受体激动剂、GIP/GLP-1双受体激动剂与SGLT-2抑制剂，今年依旧如此。今年3月份，美国FDA宣布批准司美格鲁肽(Wegovy)注射剂的新适应证扩展，配合饮食和运动，用于降低合并心血管疾病的肥胖或超重成年患者的心血管死亡、心肌梗死和卒中风险。该药是第一个被批准预防患有心血管疾病的肥胖或超重的成年人发生危及生命的心血管事件的减肥药物。该适应证的扩展主要依据是SELECT研究。今年6月份，我国药监局批准司美格鲁肽注射液（商品名：诺和盈）用于长期体重管理。其获批适应证为：适用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理，初始体重指数符合以下条件：1）≥30kg/m⊃2;，或2）≥27kg/m⊃2;至＜30kg/m⊃2;且存在至少一种体重相关合并症，例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等。关于SGLT-2抑制剂，今年有一个令人多少有些沮丧的消息：在4月份的ACC年会期间公布了EMPACT-MI研究结果，并同步发表于新英格兰医学杂志。结果显示，在常规治疗基础上为急性心梗患者加用恩格列净未能显著降低主要复合终点事件发生率。这项研究并不能磨灭此类药物在降糖与心肾保护方面的卓越表现。已有的研究证据已经足以支撑此类药物的重要临床地位了。今年国内外颁布的几个糖尿病指南很值得玩味……首先是今年4月份，美国内科医师学会（ACP）颁布了成人2型糖尿病新药治疗临床指南。该指南结合最新研究结论，对临床常用降糖药物、特别是SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂进行了综合评价，对其临床地位与应用给出了最新的推荐建议。简要浏览全文后主要印象是：SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂的临床地位得到进一步肯定，而DPP-4抑制剂却被评价为鸡肋一样的存在。该指南只有两条核心建议，其中第二条推荐意见是：对于血糖控制不理想的成人2型糖尿病患者，ACP反对在生活方式干预与二甲双胍治疗基础上加用DPP-4抑制剂以降低并发症发生率与全因死亡率（强烈推荐，高度肯定性证据）。为啥ACP指南如此对待DPP-4抑制剂？因为一个字“弱”，降糖作用不如其他几类药物强，减重作用没有，心肾保护作用也没有。所以我曾调侃到：这类药物就是没多大能力、但是性格随和的老好人。这样的人在职场中有多大价值？见仁见智吧！今年11月份的CDS年会期间，对2024版中国糖尿病防治指南的要点做了介绍。我个人印象最深的是一线降糖药物的选择，新指南将2型糖尿病患者分为三大类：第一类，合并心肾损害的患者（ASCVD及其高危人群、心衰、CKD），新指南明确推荐将GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂作为首选治疗药物；第二类，对于没有合并心肾并发症、但超重或肥胖的2型糖尿病患，首选有减重作用的降糖药，即GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂。第三类，对于没有合并心肾并发症、且无超重或肥胖的2型糖尿病患，首选二甲双胍。最后，就是每年年底糖尿病领域的重头戏了——美国糖尿病管理标准。作为国际糖尿病学术领域的权威指南与风向标，新版指南继续将降低心肾风险、体重管理、降糖治疗作为糖尿病患者综合管理的三大核心。虽然过去一年间没有重大的临床研究证据发表，但新版指南仍在一些方面进行了微调，为糖尿病患者综合管理做出了新的推荐建议。看到该指南，我第一反应是三大核心策略的排序与上版指南（2024版）有所变化——上版指南的排序依次为降低心肾风险→血糖管理→体重管理，而本版更改为降低心肾风险→体重管理→血糖管理。你可以认为这个变化意义不大，但我个人觉得这不是无意的，这可能体现出新指南更加重视2型糖尿病患者的体重管理，毕竟管好了体重就能解决2型糖尿病的很多问题。新指南将降糖药物的减重作用分为四类，第一类：减重效果非常强（司美格鲁肽、替尔泊肽），第二类减重作用强（度拉糖肽、利拉鲁肽），第三类减重作用中等（其他GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂），第四类对体重呈中性影响（二甲双胍、DPP-4抑制剂）。关于具有心血管与肾脏高风险的2型糖尿病患者的降糖药物选择，基本延续了上版指南的思路——合并ASCVD或者具有ASCVD高危因素的2型糖尿病患者首选经临床研究证实获益的GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂，血糖不达标则两者联用，还可考虑加用吡格列酮。与上版指南一个较大的变化是更加重视代谢相关脂肪性肝病或肝炎的治疗，其药物选择仍然是GLP-1激动剂、GIP/GLP-1双受体激动剂与吡格列酮的联合治疗。由此可见，本版指南中吡格列酮受到了更多关注。合并心衰的患者，无论HFrEF还是HFpEF，都首选经临床研究证实获益的SGLT-2抑制剂。合并CKD的患者，首选经临床研究证实获益的SGLT-2抑制剂或GLP1受体激动剂。好了，这一年匆匆而过，脑子里就留下这些印象。明年我要多用功，争取多一些信息与大家分享。提前祝大家新年快乐！关注“郭艺芳心前沿”，第一时间收到本领域内的最新学术信息。（河北省人民医院郭艺芳）