摘要：肿瘤动物模型的发展历程浓缩了人类对抗癌症的百年探索。1915年，日本学者山极胜三郎和市川厚一通过煤焦油诱导兔耳鳞癌，开创了化学诱癌模型先河。20世纪30年代，近交系小鼠的自发肿瘤模型揭示了肿瘤遗传特性，但因其不可控性逐渐被改良。50年代辐射诱导模型和1962年

肿瘤动物模型的发展历程浓缩了人类对抗癌症的百年探索。1915年，日本学者山极胜三郎和市川厚一通过煤焦油诱导兔耳鳞癌，开创了化学诱癌模型先河。20世纪30年代，近交系小鼠的自发肿瘤模型揭示了肿瘤遗传特性，但因其不可控性逐渐被改良。50年代辐射诱导模型和1962年裸鼠移植模型的问世，分别拓展了致癌因素研究和人源肿瘤移植的可能性。90年代基因编辑技术革命催生了转基因动物模型，使肿瘤研究进入精准调控时代。21世纪以来，PDX模型与人源化免疫系统的结合，实现了临床前研究的个体化模拟。从最初简单的致癌观察到如今复杂的多维度研究平台，肿瘤动物模型的演进持续推动着癌症研究的临床转化。

1. 自发性肿瘤模型

【模型说明】指实验动物在自然生长过程中未经人为干预自发形成的肿瘤模型，主要由遗传因素驱动。常见的有C3H/HeJ小鼠乳腺肿瘤（发生率90%）、AKR小鼠白血病（发生率85%）等。美国Jackson实验室已建立包含27种自发肿瘤品系的资源库。

【优势】①最接近人类肿瘤自然发生过程；②保留完整的肿瘤微环境；③适用于研究遗传-环境交互作用；④病理特征与临床高度相似（如TRAMP小鼠前列腺癌的渐进性发展）。

【缺陷】①成瘤周期长（通常12-18个月）；②个体差异显著（肿瘤发生率波动在60-95%）；③维持成本高（需特定SPF环境）；④难以进行机制研究（无法控制诱因）。

2. 诱发性肿瘤模型

【模型说明】通过化学、物理或生物致癌物诱导动物特定器官肿瘤。典型方案包括：二乙基亚硝胺（DEN）诱导大鼠肝癌（成功率80%）、4NQO饮水法建立小鼠口腔癌（需16周）、DMBA/TPA双阶段皮肤致癌模型。

【优势】①可控性强（剂量/时间可精确调控）；②再现多阶段癌变过程；③适用于致癌物筛查（如烟草中苯并芘的评估）；④器官特异性诱导（如MNNG灌胃造胃癌模型）。

【缺陷】①种属差异大（如大鼠肝脏对黄曲霉毒素的代谢与人不同）；②诱导周期长（3-6个月）；③背景肿瘤干扰（如老年鼠自发淋巴瘤）；④难以模拟人类基因突变谱。

3. 基因修饰肿瘤模型

【模型说明】利用基因编辑技术构建的遗传工程动物模型，包括：条件性敲除（Cre-loxP系统）、致癌基因过表达（如MMTV-PyMT乳腺模型）、人源化基因替换（如PD-1人源化小鼠）。

【优势】①精准控制基因突变（如KRASG12D胰腺癌模型）；②时空特异性调控（Tet-on系统）；③适用于靶向治疗验证（如EGFR抑制剂测试）；④可建立报告系统（荧光标记转移灶）。

【缺陷】①构建周期长（6-12个月）；②表型不完全外显（约70% penetrance）；③可能存在发育补偿；④维持成本高（需基因型鉴定）。

4. 移植性肿瘤模型

【模型说明】分为同种移植（鼠源细胞→免疫健全鼠）和异种移植（人源组织→免疫缺陷鼠）。现代PDX模型采用第三代免疫缺陷鼠（NSG）可使移植成功率提升至80%。

【优势】①保留患者肿瘤异质性（传代3代内保持90%基因组特征）；②建模周期短（PDX仅需4-8周）；③适用于个体化药敏测试（临床符合率75%）；④可建立活体生物样本库。

【缺陷】①基质细胞逐渐鼠源化（传代5次后超60%）；②缺乏免疫微环境（需人源化改造）；③移植成功率受样本质量影响；④部分肿瘤类型难以建立（如前列腺癌）。

来源：科学花小悠