*仅供医学专业人士阅读参考视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病[1]，作为一种自身免疫性疾病，NMOSD将伴随患者一生，在漫长的病程中，处于不同人生阶段的患者将面临不同的问题。针对不同阶段和病情的患者特点与治疗难点进行个体化管理，是提高NMOSD长期管理水平的进阶之路。摘要：视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病[1]，作为一种自身免疫性疾病，NMOSD将伴随患者一生，在漫长的病程中，处于不同人生阶段的患者将面临不同的问题。针对不同阶段和病情的患者特点与治疗难点进行
传统治疗预防NMOSD复发疗效有限，特定患者群体仍面临多重困境
同许多自身免疫性疾病一样，NMOSD目前仍然无法治愈，复发率、致残率高[1]。在治疗方面，NMOSD不仅需通过急性期治疗达到短期目标，即通过消除炎症、清除导致自身免疫攻击的抗体、补体、促炎细胞因子，减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症，还需要通过序贯（预防复发）治疗达到长期目标，即降低复发风险，减少复发导致的累积损害和残疾[1,2]。然而一项回顾性研究显示NMOSD患者经甲泼尼龙冲击治疗后仅17.0%可获完全缓解[3]，另一项真实世界研究则显示应用吗替麦考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）治疗NMOSD的失败率（治疗期间出现1次及以上复发）分别为59%和75%[4]。这些证据表明传统治疗对NMOSD的长期疗效有限，而针对NMOSD特定人群的临床治疗也面临着不同困境。➤青少年NMOSD患者因正处于髓鞘发育和免疫系统不断完善阶段，临床表现较成人更为复杂。除更易出现严重的视力障碍外，青少年NMOSD患者还常常出现脑部症状，并伴有广泛的脑部炎性病灶[5]，如不及时有效治疗可能加重残疾进展。2014年一项来自巴西的研究显示，在单独使用或联用AZA、泼尼松、醋酸格拉替雷等药物后，29例＜18岁NMOSD患者中仍有40%在发病后6年内EDSS评分≥7[6]，另一项随访4年的研究发现，即使规律接受AZA、MMF 和/或利妥昔单抗治疗，67例＜18岁NMOSD患者中仍有58例（86.6%）患者出现复发，32例（47.8%）患者发生视力障碍，其中20例患者失明，17例（25.4%）患者出现认知障碍，且发病年龄越小与更严重的认知障碍相关（OR=0.786，95% CI 0.644–0.959）[7]。因此青少年患者在发病早期应启动积极治疗，控制疾病活动、降低残疾风险，然而既往由于缺乏研究，长期以来缺乏适用于该年龄段患者的适应症内药物，导致青少年患者只能根据成人的经验进行治疗。➤流行病学调查显示，我国NMOSD患者中女性与男性比例为 4.50 ~ 4.94∶1，育龄期（15 ~ 40 岁）女性患病率约32.5%[8]。对于育龄/妊娠期女性患者，此前已有研究显示部分用于长期控制复发的免疫抑制剂有致畸风险，包括MMF、甲氨蝶呤、环磷酰胺等，然而中断治疗可能导致复发风险升高，一项研究显示，如在妊娠前期或中期中断治疗，NMOSD患者在产后的前3个月复发风险增高[9]，且有学者认为胎盘AQP4可能导致AQP4抗体介导的胎盘攻击，参与胎盘炎症反应和胎儿死亡[8]。因此NMOSD妊娠期间如何用药以及选择合适药物仍是一个悬而未决的难题。2024年NEMOS指南也提出长期免疫治疗不应因妊娠意愿而中断或推迟[10]。但目前预防复发药物尚缺乏充足的临床循证数据，应谨慎使用。➤老年患者群体中免疫抑制剂的用药困难和潜在风险同样不可忽视。免疫衰老、与年龄相关的生理性改变造成药代动力学改变、高血压及糖尿病等多种合并症的存在都会影响老年患者对免疫抑制剂的反应，包括药物疗效减低、感染和副作用发生风险增加[11]。此前一项研究显示，在接受激素、AZA或联合免疫抑制治疗的患者中，50岁及以上人群发生机会性感染的风险明显高于其他年龄组（OR:2.2, 95%CI:1.2~4.0，P= 0.01）[12]，另一项回顾性研究对37例≥50岁NMOSD患者治疗数据进行分析，结果显示，以AZA为一线治疗的患者中60%出现复发，尽管这些复发患者随后增加了AZA剂量或联用激素，仍有41%再次复发[13]➤作为一种自身免疫性疾病，NMOSD与多种全身性自身免疫疾病有相关性，共患病情况较为普遍，包括干燥综合征（SS）、系统性红斑狼疮（SLE）、重症肌无力（MG）、自身免疫性甲状腺疾病等，这使疾病的治疗与管理变得复杂。在此前报告的1例以横贯性脊髓炎为突出表现的27岁女性患者中，其被诊断为NMOSD合并SLE和Ⅴ型狼疮肾炎，针对横贯性脊髓炎的治疗，主治医生困惑于应按照中枢神经系统狼疮的治疗指南还是NMOSD的治疗指南进行处理[14]。由此可见，对于无法治愈、高复发和高致残的NMOSD，传统临床治疗难以实现长期有效管理，而青少年、老年、妊娠期和伴有其他自身免疫疾病的患者均面临不同的治疗挑战。如何破局？从机制出发精准打击，新型生物制剂快速兴起
为了探索更具确切疗效和安全性的治疗药物，研究者开始深入研究NMOSD病理机制，以期研发出能够精准干预NMOSD核心病理过程的靶向药物。NMOSD的致病机制涉及机体多个部位及多种信号转导通路和细胞因子[15-18]➤外周：自身免疫性T细胞极化为辅助性T细胞17（Th17）后诱导B细胞分化为浆母细胞和浆细胞，进而分泌水通道蛋白4（AQP4）抗体，浆母细胞还可分泌细胞因子并促进中性粒细胞和巨噬细胞向中枢神经系统（CNS）浸润，在这个过程中IL-6通过促进CD4+T细胞向Th17细胞分化、提高浆母细胞的存活并促使其分泌AQP4抗体、招募炎性细胞等方式促进外周自身免疫级联激活；➤中枢神经系统：炎症条件下AQP4抗体穿过BBB并与星形胶质细胞足突部位的AQP4结合，激活补体经典途径，诱导补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞毒作用（ADCC），裂解和杀伤星形胶质细胞，后者产生细胞因子进一步破坏BBB，导致大量的炎性细胞(包括中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞)浸润，进而引起继发性的少突胶质细胞损伤、脱髓鞘、神经元损伤，在这一过程中IL-6可放大中枢炎症反应，促进脱髓鞘、神经元损伤。基于上述病理机制，针对NMOSD目前研发出三类新型生物制剂，包括通过靶向CD20/CD19针对B细胞及其分化亚群的B细胞靶向药物，通过抑制补体活性及其诱导的CDC的补体抑制剂，以及靶向IL-6信号通路介导的关键病理环节的IL-6R抑制剂。其中IL-6R抑制剂从外周、BBB、CNS对NMOSD关键病理环节进行全面干预，其代表性药物萨特利珠单抗无论经联合基线免疫抑制剂（SAkuraSky）或单药治疗（SAkuraStar）均安全有效[19,20]，SAkuraMoon研究中最长8.9年的随访结果显示，经萨特利珠单抗治疗后患者总体调整后年复发率（ARR）为0.08（95%CI：0.06-0.10），并未随着暴露年限的增加而增加，并且长期治疗未显著增加不良事件风险，提示维持治疗下萨特利珠单抗疗效可持续，且安全性良好[21]。图 SAkuraMoon研究结果
由于疗效和安全性均获得高级别循证证据证实，国内外指南中开始推荐将新型生物制剂作为AQP4抗体阳性NMOSD长期治疗的优先选择[1,10,22]，这也标志着NMOSD开始走向精准治疗时代。精准治疗时代，NMOSD个体化管理迎来哪些突破口？
新型生物制剂的出现为NMOSD临床治疗提供了新的选择，这将对NMOSD特定人群的治疗带来哪些积极影响呢？➤青少年患者：在临床上，RTX、AZA和MMF已被用于[19]。药代动力学显示，萨特利珠单抗在青少年中的代谢特征与成年人相似，血药浓度随时间变化情况无统计学差异，IL-6R 结合率中位数相似[23]。目前国内外指南已形成共识，萨特利珠单抗是唯一用于12岁及以上青少年NMOSD患者的长期治疗药物➤育龄/妊娠期患者：这部分患者如应用传统免疫抑制剂，2024NEMOS指南中指出需在妊娠前避免使用MMF或甲氨蝶呤等致畸药物，AZA在妊娠或哺乳期应用时相对安全，但仍需对其潜在风险进行全面评估；如使用单抗类生物制剂，一般来说IgG在妊娠早期不会穿过胎盘屏障，但在妊娠中期和晚期会越来越多地转移，因此仍需关注药物暴露下对患者本身及胎儿/新生儿的影响。此前有报道B细胞耗竭药物RTX可降低妊娠期NMOSD的复发率，但新生儿仍有暴露于严重感染的风险，并可出现短暂性B淋巴细胞计数减少等。一项来自德国Embryotox药物警戒中心的回顾性研究评估了妊娠早期患者接受IL-6R抑制剂治疗后的妊娠结局，该研究认为IL-6R抑制剂不会造成重大的致畸风险[24]，哺乳期应用IL-6R抑制剂的NMOSD患者及其哺乳婴儿均未见不良反应[25]。目前已有3例病例报告萨特利珠单抗在有生育计划的女性患者中的应用，显示计划妊娠的NMOSD患者接受萨特利珠单抗治疗后成功妊娠，围妊娠期母体无复发，婴儿健康状况良好，其中1例患者在产后脐带血、婴儿血清和母乳中检测萨特利珠单抗浓度低于检测灵敏度[26,27]，提示经过权衡利弊，充分知情同意后可考虑将萨特利珠单抗作为围妊娠期NMOSD患者的治疗选择之一。➤老年患者：上文中提到，老年患者可能因生理原因或免疫衰老导致药物疗效减退或感染等副作用风险增加。SAkuraSky和SAkuraStar研究中均纳入65岁及以上患者，群体药代动力学分析未显示年龄对萨特利珠单抗的药代动力学存在影响[23]。在SAkuraMoon研究中，随着萨特利珠单抗治疗时间延长，发生感染和严重感染的患者比例逐年下降[28]其次，由于IL-6广泛参与肝脏、血管、骨髓及免疫系统的多种生理过程，IL-6水平升高与胰岛素抵抗、哮喘、骨质疏松、冠心病、肿瘤等均密切相关，阻断IL-6信号通路可能为合并心血管疾病、骨质疏松等老年患者带来更多获益[29]。此前一项开放标签、前瞻性研究显示[30]，活动性类风湿关节炎患者在使用稳定剂量的甲氨蝶呤（长期应用可能导致骨质疏松）的同时接受抗IL-6R单抗治疗，治疗1年后患者腰椎和股骨颈的骨密度仍然保持稳定。除NMOSD患者常见合并症外，老年患者长期应用糖皮质激素可能增加类固醇性骨质疏松症、类固醇性糖尿病、高血压、充血性心力衰竭、血栓形成、感染及消化道溃疡的发生风险[31]，萨特利珠单抗可通过助力激素减停以最大程度帮助缓解激素治疗带来的副作用。来自日本索赔数据库的真实世界研究结果显示，应用萨特利珠单抗治疗NMOSD患者时，56.4%患者口服激素减停后无复发，治疗360天时无激素状态下无复发的患者比例从基线时的9.5%逐渐增加至28.6%[32]➤共病患者：鉴于 IL-6 参与免疫稳态调节和多种自身免疫性疾病的发病机制，针对IL-6轴调节进行的药物研发在多种自身免疫性疾病中获得成功，包括NMOSD、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、多关节幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、 以及与SARS-CoV2 肺炎相关的细胞因子释放综合征，因此靶向IL-6R策略或可兼顾除NMOSD以外的IL-6信号通路相关的自身免疫性疾病[33]。在一项开放标签、多中心、随机II期临床试验中，亚组分析显示，在合并有自身免疫性疾病的患者中，IL-6R抑制剂组的复发患者比例低于硫唑嘌呤组（5/25[20%] vs. 15/22[68%] ，HR:0.192，95% CI:0.070~0.531；p=0.0004）[34]。综上可知，基于独特的作用机制，IL-6R抑制剂萨特利珠单抗通过高效预防复发且不影响长期安全性，不仅适用于广泛的AQP4抗体阳性的NMOSD患者，在青少年、老年、妊娠期和合并自身免疫性疾病患者治疗中更具优势。专家点评
NMOSD复发性的病程会导致患者的残疾程度不断加重，若不加以干预，极易致残、致死，而对于青少年、育龄/妊娠期、老年、共病患者，由于年龄、激素、免疫等各种因素导致病情更加复杂，使其治疗与管理变得极具挑战。在NMOSD治疗方面，短期控制以及长期管理都非常关键，但在临床工作与研究的持续观察中发现传统治疗对预防NMOSD复发疗效有限，且长期应用存在安全性方面的担忧。而相比传统治疗，新型生物制剂通过干预NMOSD核心病理机制，在治疗NMOSD时疗效更确切且安全性良好，为NMOSD特定群体带来更多治疗选择。不同生物制剂存在作用机制、临床特点的差异，IL-6R抑制剂通过靶向IL-6信号通路对NMOSD关键病理环节进行全面干预，基于目前证据，对于青少年、老年、妊娠期和合并自身免疫性疾病患者具备优势，值得在未来研究开展过程中进一步探索。冯金洲 教授
重庆医科大学附属第一医院副主任医师，副教授，硕士生导师
医学博士，加拿大多伦多大学博士后
中国免疫学会神经免疫分会 委员
中国卒中学会免疫分会 委员
中国医药教育协会神经免疫专委会 常委
中国医促会神经病学分会 委员
重庆市医师协会神经免疫学组 组长
国家自然科学基金通讯评审专家
主持国家自然科学基金2项、中国博士后面上、重庆市高层次人才项目、重庆市自科、卫健委等课题
发表论文20余篇，参编神经病学本科教材及专著3部
主攻中枢脱髓鞘疾病等神经免疫性疾病和疑难病
参考文献：
[1] 中国免疫学会神经免疫分会. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 2021;28(6): 423-436.
[2] Fung S, et al. CNS Drugs . 2023 Apr;37(4): 363-370
[3] Kleiter et al, Ann Neurol 79:206-216 (2016).
[4] Phillippe-Antoine Bilodeau, et al. 2024ECRIMS P022/601.
[5] 王爱丽,韩燚,张月萍.中华实用诊断与治疗杂志, 2020, 34(4):3.
[6] Ferilli MAN, et al. Life (Basel). 2021 Dec 23;12(1):19.
[7] Paolilo RB, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Jul 30;7(5):e837.
[8] 全超, 等. 中国现代神经疾病杂志, 2022,22(01):31-37.
[9] Nohara C. Clin Exp Neuroimmunol. 2022; 13(3): 156–65.
[10] Tania Kümpfel, et al. Journal of Neurology (2024) 271:141–176.
[11] Ivulich S, et al. Aust J Gen Pract . 2020 Mar;49(3) 100-106.
[12] Naganuma M, Kunisaki R, Yoshimura N, et al. A prospective analysis of the incidence of and risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease[J]. J Gastroenterol, 2013,48(5):595-600.
[13] Fragoso YD, et al. Neurol Ther . 2019 Dec;8(2):477-482.
[14] Kumar A, et al. Mediterr J Rheumatol . 2023 Aug 8;34(3) 372-376.
[15] Bennett JL, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015;2(3): e104.
[16] Takeshita Y, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Nov; 8(6): e1076.
[17] Holmøy T, et al. J Neurol . 2021 Dec;268(12): 4522-4536.
[18] Huang TL, et al. Int J Mol Sci. 2022; 23(14): 7908.
[19] Yamamura T, et al. N Engl J Med, 2019,381(22):2114-2124.
[20] Traboulsee A, et al. Lancet Neurol. 2020;19(5):402-412.
[21] Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.2024 AAN.
[22] Paul F, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2023,10(4).
[23] 王玉鸽, 等.中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021. 原第26篇文献
[24] Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Reprod Toxicol, 2016,60:29-32.
[25] Nakajima K, et al. Mod Rheumatol,2016, 26 (5) : 667-671.
[26] Takashi Yoshida, et al. Front Neurol . 2023 Dec 15:14:1322412.
[27] Nakashima S, et al. Cureus.2024;16(2): e55010.
[28] Infection in NMOSD: Analyzing the Patterns of Infection in the SAkura Studies, SatralizumabPost-marketing Data,and NMOSD US PharMetrics Claims Data.2024AAN.
[29] Tanaka T, et al. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018 Aug 1;10(8):a028456.
[30] Kume K, et al. Rheumatology (Oxford), 2014,53(5):900-903.
[31] 中华医学会老年医学分会, 编辑委员会中华老年医学杂志. 中国老年衰弱相关内分泌激素管理临床实践指南(2023)[J]. 中华老年医学杂志, 2023,42(2):121-143.
[32] Nakashima I,et al. Mult Scler Relat Disord. 2024 Feb 12;84:105502
[33] Grebenciucova E, et al. Front Immunol . 2023;14_1255533.
[34] Zhang C, et al. Lancet Neurol. 2020 May;19(5):391-401.
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