摘要：#家族性地中海热(FMF)作为常见的单基因自身炎症性疾病，其临床复杂性常为风湿免疫科医师带来诊疗挑战。近日，#欧洲抗风湿病联盟/和欧洲儿童风湿病学会(EULAR/PReS)发布了2024年FMF管理建议更新版。

#家族性地中海热(FMF)作为常见的单基因自身炎症性疾病，其临床复杂性常为风湿免疫科医师带来诊疗挑战。近日，#欧洲抗风湿病联盟/和欧洲儿童风湿病学会(EULAR/PReS)发布了2024年FMF管理建议更新版。

本次更新整合了过去8年的新数据，涵盖耐药患者管理、治疗药物的疗效与安全性等关键方面，包括4条总体原则和12条推荐声明。更新过程严格遵循EULAR标准操作流程，多学科专家团队共同参与，经系统回顾、会议研讨和德尔菲调查等环节，确保建议科学可靠。这一更新版建议对临床实践具有重要指导价值。

总体原则

1. FMF临床表现和遗传学复杂，诊断和管理需专业知识。

此为事实性观察，而非具体建议。虽然FMF是常染色体隐性遗传病，且相关基因MEFV已被确定，但基因检测结果的解读可能很复杂。主要原因是存在许多可能的致病变异和意义不明的变异，这使得基因检测结果的解读变得困难。此外，携带一个突变基因的患者偶尔也可能表现出疾病表型。因此，基因检测结果并不总是具有确诊意义，与其他自身炎症性疾病的鉴别诊断范围也很广。理想情况下，FMF的诊断应由有经验的医生确认，初始治疗方案应与专家讨论并制定。

2. FMF的治疗目标是实现临床活动度最小化或无临床活动，完全控制亚临床炎症，以预防相关损害。

控制发作对患者的生活质量至关重要，而亚临床炎症对于预防并发症(如AA淀粉样变性、血管炎、慢性关节炎、肝损伤和其他合并症)尤为重要。在这种情况下，达标治疗策略非常关键，但并非所有患者都能实现这一目标。此外，在发布这些建议时，尚无公认的最小疾病活动度定义。

3. FMF需要终身管理，包括长期使用秋水仙碱预防；因此，坚持治疗是FMF管理的基石。

FMF是一种遗传性疾病，并发症风险终身存在，管理将持续到成年期。长期使用秋水仙碱预防对于控制炎症、预防临床表现发作以及AA淀粉样变性至关重要。管理包括规范治疗、定期随访以及根据需要与患者沟通。管理的一个关键要素是评估患者的治疗依从性，在青春期和成年期可能尤为重要。为此，对患者及其家属的教育十分必要；如果没有与患者及其家属建立终身治疗联系，治疗目标就无法实现。这种联系包括提供共同决策、进行有效沟通，并考虑疾病对身体、心理和社会的影响。

4. 需要以患者为中心进行管理，以促进良好的生活质量，维护健康和幸福。

FMF发作和持续的亚临床炎症会显著损害患者的健康相关生活质量(HRQoL)，涉及身体、情感和社会等多个方面。尽管发作是FMF患者的主要担忧，但最近的研究表明，该疾病对运动能力、疲劳感、身体活动水平和情绪状态也有负面影响。非药物干预措施(包括物理治疗、职业治疗和心理治疗)与传统药物治疗相结合，对改善患者HRQoL和功能状态至关重要。

推荐声明

1. 临床诊断一旦确立，应立即开始秋水仙碱治疗。

临床诊断基于症状和家族史(包括一级亲属患有AA淀粉样变性)，而实验室和影像学检查可能有助于支持诊断或排除其他病因。典型的实验室检查结果显示白细胞计数升高，以中性粒细胞为主，急性期反应物如C反应蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白A(SAA)和纤维蛋白原升高，红细胞沉降率加快。如果可能，建议对每一位疑似FMF的患者进行基因检测。

秋水仙碱的起始剂量为：5 岁以下儿童≤0.5mg/d(某些国家的片剂含0.6mg时，≤0.6mg/d)；5-10岁儿童0.5-1.0mg/d(片剂含0.6mg时，1.2mg/d)；10 岁以上儿童及成人1.0-1.5mg/d(片剂含0.6mg时，1.8mg/d)。

2. 秋水仙碱的给药剂量可采用单次或分次给药，具体取决于患者的依从性和耐受性。

单次给药有效，但可能胃肠道不耐受更严重。

3. 对于依从性良好的患者，若仍有发作或存在亚临床炎症，表明应在推荐剂量范围内增加秋水仙碱剂量。

该建议强调了定期评估患者依从性和亚临床炎症的必要性。儿童每日剂量不超过2mg，成人不超过3mg，或达到最大耐受剂量。应逐渐增加剂量以达到目标，增加频率不超过每周一次。不建议使用静脉注射秋水仙碱。专家小组将秋水仙碱耐药定义为：在3 个月内平均每月≥1次的反复临床发作，或发作间期持续存在的实验室炎症指标异常。

4. 依从性良好但对最大耐受剂量秋水仙碱反应不佳的患者，应考虑额外治疗；针对IL-1的治疗证据等级最高。

相关文献提供了一种治疗流程。生物制剂的起始剂量为：阿那白滞素100mg/kg或2mg/kg，每日皮下注射；卡那单抗150-300mg或2-4mg/kg，每4-8周皮下注射；利纳西普2.2mg/kg(最大剂量160mg)，每周皮下注射；托珠单抗162mg或4-8mg/kg，每周皮下注射；托法替布5mg，每日两次口服。注意，除了IL-1抑制剂外，这些药物尚未被批准用于秋水仙碱耐药的FMF患者，因此在开始使用前需要专家建议。

5. FMF的慢性炎症性肌肉骨骼受累可能需要额外治疗。

近期数据表明，FMF中的慢性炎症性关节受累(如脊柱关节炎)确实可能需要额外治疗。这些肌肉骨骼症状对秋水仙碱和IL-1抑制剂的反应可能较差。因此，可能需要考虑使用其他改善病情抗风湿药(DMARDs)，包括传统合成药物或生物靶向药物。持续性发热性肌痛是一种复杂的情况，需要专家会诊。在轻度病例中，可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)，但通常情况下，糖皮质激素可缓解症状。IL-1抑制剂也可能是一种治疗选择。建议使用NSAIDs治疗运动性腿痛。

6. 应定期监测治疗反应、毒性和依从性，在诊断和疾病未得到控制时监测频率应更高。

无论如何，应根据发作频率、HRQoL和炎症的实验室指标评估治疗反应。在建议剂量下，秋水仙碱是一种安全的药物。应通过全血细胞计数和肝功能检查评估秋水仙碱的毒性。如果肝酶升高超过正常上限的2倍，应减少秋水仙碱剂量，并进一步仔细调查可能的原因。

另一方面，相关成人文献中也指出，FMF控制不佳可能是肝功能障碍的一个原因。对于肾功能下降的患者，中毒风险较高，因此应仔细监测秋水仙碱中毒的迹象以及血清肌酸激酶浓度，并相应调整秋水仙碱剂量。主治医生应注意秋水仙碱的药物相互作用。秋水仙碱不耐受通常表现为胃肠道症状(如腹泻和恶心)，可能会限制达到或维持有效剂量的能力。在初次诊断后，若疾病不稳定，应增加随访次数。如果疾病得到控制，可每6 个月随访一次。此外，应定期监测依从性。

7. 由于秋水仙碱过量可能致命，应仔细评估有意或无意的过量用药情况。

秋水仙碱是治疗的主要药物，在建议剂量下有效且安全，然而意外过量或可致命。可能还需要评估自杀意念或意图。

8. 对于AA淀粉样变性，治疗目标是通过SAA或等效指标(CRP)实现生化炎症的完全和持续控制。

AA淀粉样变性是由于持续的炎症未得到充分抑制导致的，因此常见于对秋水仙碱耐药或不依从的患者。对于AA淀粉样变性患者，需要使用最大耐受剂量的秋水仙碱强化FMF治疗，并根据需要补充生物制剂。当无法进行SAA测量或测量成本较高时，也可使用敏感的CRP测量来监测低水平的炎症反应。

9. 对于使用生物制剂的FMF患者，应优化剂量；如果达到缓解，可考虑逐渐减量和停药。

对于携带双等位基因致病性MEFV突变的患者，秋水仙碱减量可能不合适，对于FMF患者，仅建议考虑对生物制剂进行减量。如果减少生物制剂剂量或延长给药间隔，需要密切监测(理想情况下每3 个月一次)是否出现病情复发或炎症指标恶化。在某些患者中，当标准剂量和给药间隔无法控制临床症状和炎症指标时，优化治疗可能还包括增加生物制剂剂量。目前仍存在一些不确定性，因为持续缓解或开始减量的可接受状态的标准策略尚无定义。

10. 在受孕、怀孕和哺乳期应继续使用秋水仙碱；目前不建议进行羊膜穿刺术。

秋水仙碱不影响女性生育能力，服用秋水仙碱的FMF患者的不孕原因与普通人群预期的原因并无不同。关于生物制剂的数据类似，但需要进行风险评估。服用生物制剂的育龄女性可以妊娠。

11. 在典型发作期间，应继续使用常规剂量的秋水仙碱，并建议进行对症治疗，如使用NSAIDs。

在典型发作期间，不应增加秋水仙碱剂量，只需继续使用常规剂量。不建议使用糖皮质激素。建议使用NSAIDs。不应使用阿片类药物。该建议期望患者能够识别典型发作。有一些关于在严重发作时按需使用阿那白滞素的报道，但还需要更多数据才能给出相关建议。

12. 为了规范患者护理和研究，最小结局指标集应包括临床疾病活动度指标(如每3个月的发作频率、医生评估)、患者体验指标[如患者报告结局测量(PROMs)和患者体验测量(PREMs)]以及生化标志物(如CRP、SAA)。

专家组认识到在FMF中评估患者HRQoL指标(包括PROMs和PREMs)存在挑战。随机对照试验和观察性研究中的结局指标包括发作次数(每3 个月)、发作部位、生活质量、自身炎症性疾病活动指数(AIDAI)、改良FMF50评分、医生总体视觉活动评分(医生VAS)和患者VAS、CRP、SAA、健康调查简表(SF-36)评分、儿童健康问卷或简表12(SF-12)。唯一经过验证的活动度评估评分AIDAI在反映疾病活动度方面存在问题，一些医生可能会依赖患者日记。

图 FMF的治疗流程

CRP：C反应蛋白；bDMARD：生物制剂改善病情抗风湿药；ESR：红细胞沉降率；SAA：血清淀粉样蛋白A。*秋水仙碱起始剂量：＜5 岁儿童≤0.5mg/d(若片剂含0.6mg，则≤0.6mg/d)；5-10岁儿童0.5-1.0mg/d(若片剂含0.6mg，则1.2mg/d)；＞10 岁儿童1.0-1.5mg/d(若片剂含0.6mg，则1.8mg/d)。**不耐受：指与治疗相关、导致患者无法达到有效剂量的情况(如腹泻、肝酶升高、白细胞减少等)。

参考文献：Ozen S, Sağ E, Oton T, et al. EULAR/PReS endorsed recommendations for the management of familial Mediterranean fever (FMF): 2024 update. Ann Rheum Dis. Published online April 9, 2025. doi:10.1016/j.ard.2025.01.028

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来源：医脉通风湿汇一点号