摘要：卵巢癌仍然是最致命的妇科恶性肿瘤，尽管贝伐单抗（bevacizumab）和PARP抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitors）等有前景的靶向治疗获得批准，但5年生存率并未显著提高，因此迫切需要新的治疗方法。治疗策略的新进
卵巢癌仍然是最致命的妇科恶性肿瘤，尽管贝伐单抗（bevacizumab）和PARP抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitors）等有前景的靶向治疗获得批准，但5年生存率并未显著提高，因此迫切需要新的治疗方法。治疗策略的新进展针对癌症的关键特征。目前，一系列有前景的新药正在临床III期研究中进行研究，主要针对生长信号的自给自足（self-sufficiency in growth signals），基因组不稳定性和血管生成。免疫检查点抑制剂治疗卵巢癌的益处首次得到证实。此外，靶向肿瘤微环境也越来越受到关注。复制不朽（replicative immortality）、能量代谢、促肿瘤炎症和卵巢癌的微生物组仍然很少被药物靶向。然而，专注于特定疾病特征的精准医学在癌症治疗中变得越来越重要。
编者按：卵巢癌素有“沉默的杀手”之称，由于早期症状隐匿，约70%的患者在确诊时已处于晚期。根据统计报告，卵巢癌的致死率在女性癌症中高居第六位。卵巢癌的高复发率和耐药性一直是临床治疗的主要挑战。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以“一体化、端到端”的CRDMO模式，助力全球合作伙伴包括卵巢癌在内的肿瘤创新药研发。本文将回顾卵巢癌疗法的发展历程，以及具有治疗潜力的新兴疗法。
从50%死亡率到现代疗法诞生
人类对卵巢癌的医学探索，可以追溯到两个世纪前的一次大胆尝试。1809年，一位美国医生在没有麻醉、没有消毒的条件下，为一名女性患者切除了重达10公斤的卵巢肿瘤。这是史上首次有完整记录的卵巢肿瘤切除手术。
在那个年代，这类条件原始的手术无疑是迫不得已的冒险，妇科手术的死亡率一度高达50%。直到1882年，无菌技术与麻醉的引入才显著降低了手术死亡率；进入20世纪后，“邦尼蓝”消毒液的使用进一步降低了术后感染的风险。这些陆续诞生的技术革新，使手术逐渐成为卵巢癌治疗的核心手段。
卵巢癌治疗的下一个里程碑，出现在20世纪70年代。能够破坏癌细胞DNA的铂类化疗药物问世，1978年顺铂获批用于卵巢癌，数百万患者从中获益；之后推出的卡铂在保持疗效的同时显著降低了毒性。不久后，源自植物的紫杉烷类药物进一步扩展了治疗工具箱。其独特的微管稳定机制与铂类形成互补，使“手术+铂类联合紫杉烷”成为新的标准治疗方案。
“精准打击”时代开启
基于铂类的联合化疗将晚期卵巢癌的5年生存率提升至约25%，但复发仍然是挥之不去的阴影。多数患者会在一线治疗的一年半内，因耐药而再次出现疾病进展；即便二线治疗奏效，复发率依然居高不下。如何在化疗结束后维持缓解，成为长期未被满足的关键需求。
进入21世纪，基于“合成致死”机制的靶向治疗改变了这一局面。治疗手段从传统的“全面杀伤”化疗，开始迈向针对肿瘤特定分子弱点的“精准打击”。
早在1922年，“合成致死”的概念就首次被提出。科学家在观察果蝇时注意到，单独改变某一基因并无致命后果，但两个特定基因同时受损则会导致细胞无法存活。
几十年后，科学界意识到这一现象可能成为抗癌策略。2005年，两篇发表在《自然》的研究证实，BRCA基因突变与PARP抑制剂存在“合成致死”效应。其中，BRCA缺陷使癌细胞无法修复DNA双链断裂，而PARP抑制剂阻断另一条修复途径，两者叠加会让癌细胞因DNA损伤累积而死亡。
约15%的卵巢癌患者存在BRCA突变，因此这一发现迅速引发了卵巢癌临床治疗的探索。2014年，Lynparza（olaparib，奥拉帕利）成为首个获批用于BRCA突变晚期卵巢癌的PARP抑制剂。迄今全球已有7款PARP抑制剂上市，其中6款应用于卵巢癌。
随着PARP抑制剂在一线治疗中的普及，卵巢癌患者的生存率明显改善。有临床试验显示，高风险晚期卵巢癌患者的5年生存率已超过40%，相较于联合化疗的25%近乎翻倍。这一进展得益于多重因素的共同推动：更完善的肿瘤减灭手术、更优化的化疗组合，以及靶向药物在维持阶段的精准应用。
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更多卵巢癌潜力疗法
在PARP抑制剂带来显著疗效的同时，更多针对不同靶点的创新药物陆续出现，进一步拓宽了卵巢癌治疗的选择。
例如，叶酸受体α（FRα）在35%-40%的卵巢癌患者中高表达。2022 年，首个靶向FRα的抗体偶联药物（ADC）获美国FDA批准上市，该疗法通过将抗体与细胞毒性分子相连，为铂耐药患者提供了精准攻击的工具，并在三期试验中将中位总生存期延长近4个月。针对化疗应答率较低的亚型，今年FDA又批准了RAF/MEK抑制剂与FAK抑制剂的联合疗法。
与此同时，免疫治疗也开始在卵巢癌治疗领域展现潜力，多款免疫疗法已获批用于卵巢癌等实体瘤的治疗。
近年来，以蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras，简称PROTAC）为代表的靶向蛋白降解（TPD）疗法为卵巢癌治疗带来了新思路。这类创新分子由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接子（Linker）三个关键部分组成。当PROTAC同时结合目标蛋白和E3连接酶时，E3酶会催化靶蛋白的泛素化，使其被蛋白酶体识别，从而实现蛋白降解。PROTAC的一大优势在于，它们能够攻击以往被视为“不可成药”的靶点，因此在卵巢癌等癌症的治疗中极具潜力。
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近期，一项研究就设计了一类靶向组织型转谷氨酰胺酶（TG2）的新型PROTAC分子，该分子在卵巢癌细胞系及小鼠模型中展现出治疗潜力。
科学家们已经发现，TG2在包括卵巢癌在内的多种肿瘤组织中高表达，其通过多途径促进肿瘤细胞的生存、侵袭和转移，加剧肿瘤微环境恶化。同时，结构复杂，传统小分子抑制剂往往难以全面阻断TG2的活性。
在这项近期研究中，靶向TG2的新型PROTAC分子能有效降解目标蛋白、抑制其酶活性，阻断细胞黏附与迁移过程。在卵巢癌小鼠模型中，该分子可有效阻断肿瘤转移。经过持续治疗，小鼠肿瘤的体积及数量显著下降。组织学分析进一步证实，PROTAC治疗组小鼠肿瘤的TG2表达水平明显降低。
这些结果证实，靶向TG2的PROTAC分子具有降解活性及抗肿瘤潜力，为卵巢癌新疗法的研发提供了坚实依据。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。
一体化平台赋能卵巢癌新药研发
回望人类与卵巢癌的两百年对抗历程，治疗手段的不断革新大幅提升了卵巢癌患者的生存率；但另一方面，人类与这个“沉默杀手”的较量依然任重道远。
根据公开资料，目前有数百种卵巢癌疗法已进入临床开发阶段，针对百余种不同的靶点。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。药明康德将继续与全球合作伙伴携手同行，共同推动卵巢癌治疗的突破，让更多患者迎来曙光！
参考资料：
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来源：医学顾事
