摘要：EGFR突变型非小细胞肺癌中EGFR靶向药耐药的现状——机制与治疗方法的演变！

非小细胞肺腺癌中有50%的概率有EGFR基因突变，这个基因突变有诸多的靶向药，现在围绕EGFR基因突变有差不多10多款靶向药，这些靶向药给患者带来了很大的帮助。但是靶向药耐药问题依然是一个难题，无论是初始治疗无效的原发性耐药，还是最初治疗有效而后失效的获得性耐药，都成为靶向治疗的一个严峻挑战。刚刚有一篇最新的国际文献研究了靶向药的耐药问题，癌度将相关内容为大家做一下编译，希望对大家有所帮助。

本文参考文献刊例示意图

一、靶向药耐药机制的深度剖析

随着EGFR基因靶向药逐渐的上市，对于靶向药耐药的机制也研究的越来越多。EGFR基因靶向药物的耐药机制总体上非常复杂，其实本质上就是肿瘤细胞在治疗压力下动态进化。究竟是靶向药的压力下变成什么样子，不同的患者可能差异很大。

从根本上靶向药耐药可分为原发性耐药与获得性耐药。原发性耐药常与EGFR基因突变本身的结构异质性有关，例如某些罕见的EGFR基因20外显子插入突变，这种突变导致EGFR蛋白的空间构象让靶向药物难以结合；还有一种情况是靶向药治疗前就共存了其他驱动基因改变，如MET基因扩增、HER2的扩增，或TP53突变、细胞周期相关基因的突变，这些“小喽啰基因”在EGFR被靶向药抑制后仍能维持肿瘤细胞的生存与增殖。

获得性耐药则是在靶向药的筛选压力下肿瘤细胞“另辟蹊径”的结果，主要分为三大路径：

1

靶点自身变异

靶点自身变异：即EGFR基因本身产生了新的突变，如第三代药物奥希替尼耐药后出现的C797S突变，直接阻碍了药物与靶点的结合；第一代靶向药吉非替尼或厄洛替尼治疗后出现的EGFR的T790M等。

2

旁路激活

肿瘤细胞激活其他信号通路来绕开被封锁的EGFR，常见的如MET基因扩增、RET或ALK等基因融合，以及下游的KRAS或BRAF基因突变。

3

组织学转化

约有3%-10%的患者其肿瘤会从非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，这是一种更具侵袭性的肺癌类型，通常与RB1和TP53基因的共存突变密切相关。值得注意的是即便使用当前标准的第三代EGFR靶向药，仍有约半数的耐药机制尚未被完全阐明，这也说明肿瘤逃逸机制的复杂性。

二、应对靶向药耐药的前沿策略

面对靶向药的耐药问题，当前的应对策略主要分为“生物标志物指导”和“非标志物选择”两大方向。

生物标志物指导的克服靶向药耐药策略

如上面的图示，生物标志物指导的治疗如同“精确制导”，针对已明确的耐药机制进行打击，比如耐药之后若检测到EGFR基因C797S的突变，就可以参加临床试验使用正在研发的第四代EGFR靶向药；若发现有MET扩增，则联合使用EGFR靶向药和MET抑制剂（如赛沃替尼、特泊替尼），这种联合用药已经被证实能带来显著临床获益；如果耐药后发现了罕见的基因融合，则联合相应的靶向药（如奥希替尼联合RET抑制剂）也展现出潜力。此外双特异性抗体如埃万妥单抗能同时靶向EGFR和MET，也为克服此类耐药提供了新武器。

相比来说，非标志物选择的策略则更像是“地毯式轰炸”，不依赖于特定基因突变，其中抗体药物偶联物（ADC）的表现尤为亮眼。比如靶向TROP2的德达博妥单抗以及靶向HER3的帕特瑞妥单抗等ADC药物，在经靶向药治疗的EGFR基因突变肺癌中，无论耐药机制如何均显示出可观且持久的疗效，这类药物已经成为后线治疗的重要选择。而对于耐药后仅出现少数病灶进展的“寡进展”患者，继续原来的靶向药并联合局部放疗或手术，那么就能有效延长靶向药药物的获益时间。

非生物标志物指导的克服靶向药耐药策略

另外，在延迟靶向药的耐药方面，目前的研究重心已前移至一线治疗，比如通过“强强联合”来预先铲除靶向药耐药的土壤。例如奥希替尼联合化疗，或埃万妥单抗联合拉泽替尼，这两种联合治疗相比奥希替尼单药在III期临床试验中均显著延长了无进展生存期，其原理在于化疗能清除对靶向药耐受的“持久存活癌细胞”，而双靶向组合则能预先封堵MET等常见的旁路耐药途径。

三、未来，个体化治疗新纪元

尽管上面的内容大家都之前有一定的了解。但是系统总结和温习一下还是能有不少收获。比如50%的EGFR靶向药耐药机制还是不清楚的。如果EGFR靶向药耐药之后找不到明确的基因突变就算了，因为目前技术确实还找不到。所以很大一部分患者其实是不适合第四代靶向药的。C797S导致的耐药比例确实不是很多。

未来解决靶向药耐药的问题，所采用的监测手段正经历从“影像学耐药”到“分子耐药”的范式转变。通过定期检测循环肿瘤DNA能够在影像学发现病灶增大之前更早地捕捉到耐药克隆的出现，为及时切换治疗方案赢得宝贵时间。这也是为实现“适应性治疗”奠定了基础，根据循环肿瘤DNA的动态变化在适当时机进行治疗的“加码”或“减码”。

多组学技术（基因组、转录组、蛋白组等）的整合分析有望揭示超越传统基因突变的新型耐药机制，例如肿瘤微环境的改变、表观遗传调控等。而人工智能也正扮演越来越重要的角色，人工智能可以通过分析临床症状、影像和分子的大数据来构建预测模型，在治疗之初就识别出高危的靶向药耐药患者，从而指导他们选择更个体化的一线治疗策略。

尽管目前的挑战很大，但是我们可以相信人工智能时代对医学的改变，未来我们将会有更多的办法来克服靶向药耐药。真正实现将恶性肿瘤控制为慢性病的目标。欢迎大家关注癌度，加入癌度社群与相似病友一起交流临床试验新药进展。

参考文献：

Jing Zhao, et al., Navigating the landscape of EGFR TKI resistance in EGFR-mutant NSCLC — mechanisms and evolving treatment approaches, Nature Reviews Clinical Oncology (2025).

来源：香蕉说健康