摘要：“持久性细胞”被定义为能够耐受癌症治疗并重新进入细胞周期的细胞群体，是导致肿瘤复发的关键。解析这类细胞的表观遗传特征对于开发新的治疗策略至关重要
研究方法
本研究采用了单细胞多组学测序技术。■ 研究设计与样本来源：研究纳入了非恶性的输卵管（FT）组织（n=5）、未经治疗的初治HGSOC样本（n=6）、接受新辅助化疗（NACT）后的HGSOC样本（n=3）以及具有已知化疗反应性的配对患者来源异种移植模型（PDX）（n=3）。研究人员优化了从实体肿瘤中分离细胞核的多组学分析方法，以此获得了高质量且可重复的数据。■ 主要分析策略：
通过对比分析FT组织与化疗前后HGSOC的基因表达和开放染色质状态，研究旨在描述“持久性细胞”的独特表观遗传特征。分析流程包括细胞亚群鉴定、差异基因表达分析、DNA结合因子（DBF）富集评分计算（使用ChromVAR方法）以及生存分析关联。研究设计及关键分析步骤如（图1）所示。
研究结果
■ HGSOC与正常输卵管的转录组和表观基因组程序存在显著差异研究首先比较了非恶性FT与初治HGSOC肿瘤之间的分子特征。通过差异表达基因分析，发现了在HGSOC中发挥作用的已知转录因子（图2b）。基因集富集分析揭示了HGSOC肿瘤中富集的致癌通路（图2c）。进一步通过分析DNA结合因子之间的协同作用，研究发现了FT与初治肿瘤在表观遗传调控网络上的根本性差异（图2d, e）。
对比初治与NACT后残留的HGSOC肿瘤，研究发现了化疗引起的显著转录组和表观基因组改变（图3a, b）。这些改变中包含了与患者治疗反应和预后相关的基因集（图3c），表明化疗塑造了独特的肿瘤微环境。
通过整合分析NACT后残留肿瘤与初治耐药肿瘤中共同富集的DNA结合因子，研究成功定义了一个由178个转录因子和染色质调控因子组成的“表观遗传持续存在特征”（EPS）（图4a-c）。该特征包含如PAX8、MECOM、WT1等已知致癌程序的转录因子，以及AP-1家族（FOS, JUN）等应激适应机制相关因子（图4d）。生存分析显示，该特征预测的靶基因（与应激、上皮-间质转化EMT和细胞静息相关）高表达与患者更短的无进展生存期（PFS）显著相关（HR = 1.23, p = 0.037）（图4e）。
在PDX模型中，研究根据化疗后肿瘤面积变化将模型分为敏感型、中性型和耐药型（图5b）。分析发现，化疗后残留的PDX肿瘤细胞中，EPS评分显著升高（图5c, d）。通过UMAP可视化可以看到，EPS在PDX上皮细胞中呈现特定的分布模式，进一步证实该特征与化疗耐药状态密切相关（图5e）。
结论
本研究通过优化的单细胞多组学技术，成功鉴定并验证了一个由178个转录因子和染色质调控因子定义的、具有临床相关性的表观遗传持续存在特征。该特征在耐药肿瘤中富集，在循环细胞中较少见，并能有效预测HGSOC对化疗的反应。研究结果表明，靶向该特征调控的表观遗传机制，是克服HGSOC化疗耐药、改善患者预后的潜在新策略。参考文献：
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来源：医学界
