摘要：实验室里的显微镜下，一个个本应保护人体的免疫细胞，正疯狂攻击自身组织——这一切的始作俑者，竟是一种世界上95%成年人体内都潜伏的常见病毒。
实验室里的显微镜下，一个个本应保护人体的免疫细胞，正疯狂攻击自身组织——这一切的始作俑者，竟是一种世界上95%成年人体内都潜伏的常见病毒。
斯坦福大学最新研究表明，导致传染性单核细胞增多症的EB病毒，很可能是自身免疫性疾病红斑狼疮的罪魁祸首。这一发现解开了困扰医学界数十年的谜题。
“我们发现EB病毒会将狼疮患者的B细胞‘重新编程’，使免疫系统攻击自身组织。”研究负责人威廉·罗宾逊教授解释。这项发表在《科学转化医学》上的研究，可能彻底改变红斑狼疮的治疗方式。
01 病毒陷阱红斑狼疮，这个听起来美丽的名字，背后却是一种可怕的自身免疫性疾病。患者常常遭受极度疲劳、皮疹以及关节和肌肉疼痛的折磨。
全球约500万人受此病困扰，其中90%为女性。多年来，科学家们一直试图解开狼疮的病因之谜，但始终没有定论。
斯坦福大学研究团队开发了名为EBV-seq的单细胞RNA测序平台，能够识别狼疮患者体内被EB病毒感染的B细胞。
他们分析了11名狼疮患者和10名健康人的血液样本，结果令人震惊：在健康人中，每1万个B细胞中仅有不到1个感染EB病毒；而在狼疮患者中，这一数字高达25个，相差约25倍。
EB病毒是一种广泛存在的人类疱疹病毒，世界上99%的人口被它潜伏感染。大多数人在童年时期就已感染，通常只有轻微症状甚至无症状。
一旦感染，EB病毒会将遗传物质嵌入宿主DNA，在人体内潜伏终生。这种病毒主要通过唾液传播，因此被称为“接吻病”。
在绝大多数人身上，EB病毒终生保持“安静”。但在某些个体中，它却会“苏醒”并引发连锁反应。
斯坦福大学研究发现，EB病毒会感染记忆B细胞——这些细胞本应记住既往病原体，以便下次遭遇时快速启动免疫反应。感染后，病毒通过产生EBNA2蛋白质，启动一系列异常免疫反应。
正常状态下，人体的免疫系统能准确识别外来病原体和自身组织。但当EB病毒介入后，这一精密的平衡被打破。
被EB病毒感染的B细胞会表达ZEB2和TBX21基因，引发连锁反应，激活辅助T细胞，进而招募更多B细胞。这使得免疫活动在恶性循环中不断加剧，直到开始攻击人体自身。
“EB病毒就好像一把错误的钥匙，打开了免疫系统的‘自毁开关’。”研究人员这样描述。
2024年《细胞》期刊上的另一项研究进一步揭示了EB病毒引发狼疮的机制：病毒重新激活会降低恒定链的表达，导致免疫系统将自身抗原误认为外来威胁，从而发起攻击。
既然EB病毒如此普遍，为何只有少数人发展成狼疮？科学家认为，这取决于遗传易感性和免疫状态的复杂互动。
罗宾逊教授解释：“一些人的基因使他们更容易产生误伤健康细胞的B细胞。”
哈佛医学院的George Tsokos博士指出：“EBV未必会参与每个狼疮病例的发病过程，因为狼疮的发病机制非常多样化。但在特定患者中，我确信它会是主要诱因。”
女性患病率远高于男性，这与雌激素水平密切相关。雌激素可以调节免疫系统中的多种细胞功能，在高水平雌激素影响下，免疫系统可能失衡，促进B淋巴细胞活化和自身抗体产生。
05 治疗新希望这一突破性发现为治疗狼疮带来了新希望。目前，狼疮无法完全治愈，治疗主要依靠糖皮质激素、免疫抑制剂等控制病情。
研究发现，CAR-T细胞疗法在狼疮临床试验中展现出惊人疗效。这种通过基因工程改造患者T细胞以攻击特定靶点的疗法，原本是为治疗血癌而研发。
“这些CAR-T细胞疗法似乎能实现长期持久缓解，即患者停用所有药物，这表明它们甚至可能治愈患者。”罗宾逊教授说，“其机制可能是通过清除EBV感染的B细胞来实现的。”
研究还支持开发针对EB病毒的疫苗。罗宾逊教授表示：“疫苗有望阻断EBV感染，从而预防狼疮。”
目前，多个研究团队正在探索将针对B细胞的抗癌疗法转用于治疗重症狼疮。未来，医生或许能通过基因测序，提前识别哪些人有更高的狼疮风险，并通过疫苗接种或早期干预，防止疾病发生。
“对于观察到EBV再激活的SLE患者，EBV疫苗可能会成为一种很好的治疗选择。”日本研究人员表示。
尽管科学之路仍漫长，但这是我们第一次看清了潜伏在细胞核内的这个微小幽灵，红斑狼疮或许将不再是一种无解的宿命。
来源：围炉笔谈123