前献解泌第64期 | 严泽军教授与您共同探讨PSA遗传校正在前列腺癌筛查中的作用

摘要：本期与我们用声音见面的是宁波大学附属第一医院的严泽军教授，他将与大家一同分享近期发表于《Nature Genetics》杂志（影响因子：29.0）的一项基于39万余例男性的全基因组关联研究，探讨通过遗传数据校正的前列腺特异性抗原（prostate-specif

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是宁波大学附属第一医院的严泽军教授，他将与大家一同分享近期发表于《Nature Genetics》杂志（影响因子：29.0）的一项基于39万余例男性的全基因组关联研究，探讨通过遗传数据校正的前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平在前列腺癌筛查中的价值与应用前景。

研究背景

PSA是由KLK3基因编码的前列腺分泌蛋白，通常在前列腺癌患者中升高。但其他因素，如良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）、局部炎症或感染、前列腺体积、年龄及遗传因素等也可能导致PSA水平升高。1994年，美国食品药品监督管理局批准PSA筛查用于检测前列腺癌，但仍不清楚PSA筛查在降低前列腺癌特异性死亡率方面的益处是否可以超过因过度诊断和治疗临床无关紧要的疾病所带来的危害。据估计，通过筛查发现的前列腺癌患者中，约20%-60%属于过度诊断，即在临床上无症状或不会导致前列腺癌相关死亡。为了预防1例前列腺癌相关死亡，大约需要邀请229人进行筛查并诊断其中的9人。美国、加拿大和英国均不建议进行全人群筛查。因此，在无前列腺癌的情况下，依据个体的易感因素调整PSA值，可能有助于提高筛查的特异性和敏感性。

双胞胎研究估计PSA的遗传率为40%-45%，全基因组评估估计其遗传率为25%-30%，这表明结合遗传因素或许可以改善筛查结果。研究者此前发表的基于85,824名欧洲血统（EUR）和9,944名非欧洲血统（non-EUR）男性基因分析的研究发现，依据遗传因素调整后的PSA值对侵袭性前列腺癌的筛查能力显著提升。此外，该研究还鉴定出128个可解释EUR人群7%PSA变异的全基因组显著性变异，表明还有更多未被发现的与PSA相关的基因位点。全基因组多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）最多可解释EUR人群中10%的与癌症无关的PSA变异。在更大的、更多样化的队列中发现更多的变异可以提供关于PSA遗传架构的新见解，并进一步改善前列腺癌筛查[1]。

研究方法

研究对296,754名男性进行PSA全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS），鉴别出PSA相关位点，并分析调整后的PSA水平与总体前列腺癌和侵袭性前列腺癌风险间的关联。

研究结果

● 发现和验证队列的组成

研究的发现队列由此前未纳入PSA GWAS的9个队列的296,754名非前列腺癌男性组成，包括211,342名欧洲裔（EUR，71.2%），58,236名非洲裔（AFR，19.6%），23,546名西班牙裔/拉丁裔（HIS/LAT，7.9%）和3,630名亚洲裔（ASN，1.2%）。PSA检测时的平均年龄为57.4岁，中位PSA值为0.84 ng/ml。验证队列包括95,768例独立个体既往的研究数据，其中EUR组85,824名，AFR组3,509名，HIS/LAT组3,098名，ASN组3,337名。

● GWAS分析发现的PSA相关变异

研究发现了318个独立的全基因组显著变异（EUR：264；AFR：51；HIS/LAT：17；ASN：2），其中184个为新发现的变异位点。57个变异在Bonferroni校正水平下（P 0.05），4个变异未显示出验证迹象（效应方向相反）。与非验证变异相比，验证变异的平均效应量略大（平均β：0.30 vs. 0.27）且精度略高（平均标准误差：0.0039 vs. 0.0042）。

在新发现的184个变异中，112个在EUR人群中达到全基因组显著性水平，AFR人群中为8个，在HIS/LAT和ASN人群中未发现。随后，研究者对184个新变异进行跨种族效应大小差异的检验，只有rs12700027（BRAT1/LFNG，P=0.00019）显示出Bonferroni校正后的显著异质性（P

计算机模拟对潜在功能特征的分析显示，在184个新发现的变异中，有20个（10.8%）是前列腺组织的表达定量性状位点（expression quantitative trait loci，eQTLs），65个是其他组织中的eQTLs。其中，有5个新变异是错义突变，并且被预测为有害（联合注释依赖耗竭方法[combined annotation dependent depletion，CADD]评分＞20）；另有11个变异可能具有高致病性（CADD＞15）。

● 已报道变异在发现队列中的验证

研究者在发现队列中，对128个此前报道的变异位点进行验证，其中106个（82.8%）达到全基因组显著性水平，15个（11.7%）通过Bonferroni校正阈值（P

● 发现和验证队列的联合荟萃分析

在纳入发现和验证队列的多族裔联合分析中，研究者鉴定出447个独立的变异位点，EUR组409个，AFR组56个，HIS/LAT组22个，ASN组6个，其中46个在多个族裔中同时出现（见图1）。

图1 发现和验证队列的联合荟萃分析

在新发现的111个变异中（相较于发现队列），未发现任何位点在不同族裔间存在效应量差异（P＞0.05/111=0.00045）。其中56个（50.4%）在EUR人群中达到全基因组显著性水平，但在非EUR人群中未达到显著性标准。新发现变异的等位基因频率和效应量基本符合统计功效曲线的预期分布（见图2）。新发现的111个变异中，12个（10.8%）是前列腺组织的eQTLs，50个（45.0%）是其他组织的；2个属于错义突变，3个新变异的CADD评分＞15。

图2 次要等位基因突变频率与效应量之间的关联

● PRS对样本外队列PSA的解释度

研究利用发现队列的结果，评估了多种构建PSA PRS的策略，并在4个无前列腺癌的样本外队列中进行验证，包括成人健康与衰老遗传流行病学研究（Genetic Epidemiology Research on Adult Health and Aging，GERA）、硒与维生素E癌症预防试验（Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial，SELECT）、前列腺癌预防试验（Prostate Cancer Prevention Trial，PCPT）和全民健康计划（All of Us，AOU）。研究发现，在GERA队列中，与包含318个变异的PRS318相比，采用全基因组策略的PRS-CSx（PRSCSx，disc；包含更多的全基因组显著性变异）具有更好的预测性能：在EUR组中的解释度为16.6%，在AFR组中的解释度为8.5%，在HIS/LAT组中的解释度为18.2%，在ASN组中的解释度为15.3%（图3a）。这一评分在SELECT、PCPT和AOU队列中也进行了验证并得到了相似的结果。此外，研究还发现PRS的预测效能随年龄增长递减（图3b）。

图3 PRS解释PSA的差异

在GERA队列中，研究者通过病例对照分析检验了PSA PRSCSx,disc（具有最高解释方差的外部样本多基因风险评分）与Gleason评分的关联。与既往研究结果一致，筛查偏倚会降低高级别前列腺癌的检出概率；具有较高PRS值（表明遗传上倾向于较高的PSA水平）的男性更可能接受前列腺活检，但患有高级别前列腺癌的可能性较低。在EUR病例中，与Gleason评分≤6相比，PRSCSx,disc每增加1个标准差与Gleason评分7分（比值比[odd ratio，OR] 0.78）和Gleason评分≥8分（OR 0.71）呈负相关。其他族裔中的OR估计值趋势相似，但可能受样本量所限，部分未达到统计学差异。

● 遗传调整的PSA对前列腺癌活检指征的影响

研究者评估了PSA PRSCSx,disc如何指导前列腺癌患者和对照组人群的前列腺活检。结果显示，在EUR人群中，对照组活检阴性的人群中（n=2,378），有16%因未调整PSA超过阈值进行活检的男性被重新分为无需活检；2.4%不满足未调整PSA活检阈值的男性被重新分为建议活检，净重新分类指数（net reclassification improvement，NRI）为13.6%（95%置信区间[confidence interval, CI] 12.2%-15.0%）。而在活检阳性的患者中（n=2,358），3.9%被重新分为建议活检，13.1%为重新分为无需活检，NRI为-9.2%（95%CI -10.3% to -8.0%），详见图4。重新被分为无需活检的患者中，71.1%的Gleason评分≤7分，原定标准中这一比例为56.5%。在ARF人群中，对照组NRI为3.6%（95%CI 0.1%-7.1%），患者组NRI为-1.6%（95%CI -3.0% to -0.2%）。在所有族裔中，共78例患者被重新分为推荐活检组，8年额外随访结果提示，其中仅3例后续进展为前列腺癌。随后，研究评估了PSA遗传调整的稳定性，发现这一方法至少适用于PSA＜20 ng/ml的情况。

图4 遗传调整后的PSA进行活检重分类

● 遗传调整的PSA对总体和侵袭性前列腺癌的影响

既往研究表明，中年男性PSA值可预测致命性前列腺癌。在GERA研究的EUR人群中，遗传调整的中年男性的InPSA值与整体前列腺癌风险相关，尽管CI存在重叠，但调整PSA的OR值要高于实测PSA（OR：4.57 vs. 4.30）；在侵袭性前列腺癌方面，差异更大（OR：3.92 vs. 3.46）。在AFR和HIS/LAT组中均观察到相似的趋势，但在ASN组中未见差异。交叉验证的曲线下面积（area under the curve，AUC）预估值也显示，遗传调整PSA和实测PSA之间几乎无差异，不同群体的AUC值在0.7-0.8之间。

研究结论

这项大规模、多人群的遗传研究，拓展了对PSA遗传基础的认知，并提升了跨族群PSA遗传校正的精确性。研究结果证实，与未经遗传因素校正的PSA相比，中年男性遗传校正的PSA与总体前列腺癌及侵袭性前列腺癌的关联度显著提升，提升代表性不足族群样本的比例可有效优化PSA水平的遗传预测模型，为前列腺癌精准筛查提供理论依据。

专家有话说

从临床实践出发，这项研究的启发具有重要意义。第一，使PSA筛查有望实现个体化。借助遗传校正，能够在相同PSA水平下精准识别高风险和低风险人群，减少不必要的活检和漏诊，使前列腺癌筛查真正走向精准化。第二，凸显了多种族数据的价值。我国是多民族国家，遗传背景存在差异显著。本研究虽已纳入了部分亚洲人群，但样本量仍有限，未来亟需开展基于中国人群的大规模研究，构建更适合国人的PRS模型，推动遗传校正PSA更好地服务于中国临床实践。第三，为前列腺癌早筛分层提供了新工具。 在现有家族史、PSA 密度等指标之外，加入遗传风险这一维度，能够帮助医生更科学地制定筛查策略，高风险患者可提前干预，低风险者则可延长筛查间隔，实现早诊率与医疗资源利用之间的最佳平衡，更好地契合精准医学的理念。

在前列腺癌治疗领域，促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）始终是雄激素剥夺治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）的核心基石，而曲普瑞林6个月长效剂型的获批，无疑为这一经典治疗模式注入了新的活力。从疗效角度看，该剂型可实现持续且稳定的PSA与睾酮水平抑制，有效满足前列腺癌长期治疗的临床需求。一项回顾性研究汇总分析了前列腺癌患者接受曲普瑞林治疗后的睾酮最低值与预后之间的关联[2]，该研究分析了3项前瞻性III期研究中共计592例前列腺癌患者（大多数接受曲普瑞林单药治疗，仅4例接受雄激素受体轴靶向治疗）的数据，结果显示，在意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群中，患者经曲普瑞林1/3/6月剂型治疗后，睾酮水平＜10、≥10且＜20、≥20且＜50和≥50 ng/dl的患者比例分别为96%、3.2%、0.34%和0.17%。主要分析结果显示，随着睾酮最低值的降低，患者的总生存期（overall survival，OS）更好（所有p均＜0.001），在敏感性/补充性分析中仍可观察到这一趋势。主要分析未观察到睾酮最低值降低与DSS的改善显著相关，敏感性/补充性分析结果显示，随着睾酮最低值的降低，患者的疾病特异性生存期（disease-specific survival，DSS）更高（1-262天，p=0.01；合并组1-518天，p=0.03；合并组1-262天，p=0.005）[2]与此同时，在患者体验与依从性方面，曲普瑞林6月剂型因注射频率降低而显著改善患者治疗的治疗体验和长期依从性。来自欧洲的一项调查研究显示，在402例接受GnRH-a治疗的前列腺癌患者中，大多数（60%）患者更青睐6个月剂型，认为其注射间隔更长、更灵活，可减少注射次数，改善治疗结果和生活质量，有利于提高患者治疗和随访的依从性[3]。

随着遗传检测技术的普及和长效制剂的应用，前列腺癌的精准筛查与治疗将进一步融合，长期管理也将更加科学与高效，从而为患者带来持久而深远的临床获益。曲普瑞林6月长效剂型的获批，正是这一趋势的重要体现，为晚期前列腺癌患者提供了新的治疗选择，实现了疗效与体验的双重平衡。

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