摘要：慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈是全球肝病领域的核心挑战，现有核苷类药物虽能抑制病毒复制，但难以清除病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）及表面抗原（HBsAg），无法实现停药后持续应答。AusperBio公司研发的非偶联反义寡核苷酸（ASO）药物AHB-1

撰文：paperplaneTH

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慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈是全球肝病领域的核心挑战，现有核苷类药物虽能抑制病毒复制，但难以清除病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）及表面抗原（HBsAg），无法实现停药后持续应答。AusperBio公司研发的非偶联反义寡核苷酸（ASO）药物AHB-137，在2025年11月举行的AASLD 2025(美国肝病2025年会)年会上披露了完整的2a/2b期临床数据（NCT06115993、NCT06550128），为CHB治疗带来重要突破。该研究合计入组119例HBeAg阴性CHB患者，通过"AHB-137联合核苷类药物治疗→单用核苷类药物维持"的两阶段方案，在治疗第24周（EOT）时300mg剂量组完全应答率达75%，停药维持至第48周时仍有26.6%的患者保持HBsAg与HBV DNA双阴状态。与同类标杆药物葛兰素史克GSK的bepirovirsen相比，AHB-137在体内外活性、临床应答率及维持效果上均展现显著优势，其非偶联设计与高生物活性是核心竞争力所在。目前AHB-137已启动3期临床试验（CTR20252792），有望成为推动CHB功能性治愈的重要候选药物，本文将从临床试验设计、数据解读、作用机制、竞品对比及行业影响等方面展开系统分析。

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研究背景与临床需求

（一）慢性乙肝治疗现状与困境

慢性乙型肝炎是由乙肝病毒（HBV）持续感染引起的肝脏疾病，全球约有2.96亿感染者，每年因相关肝硬化、肝癌死亡人数超82万。当前CHB治疗的主流方案为核苷（酸）类似物（NA），虽能强效抑制HBV复制，降低肝纤维化与肝癌风险，但无法清除肝细胞内的cccDNA，也难以有效降低HBsAg水平。患者需长期甚至终身服药，停药后病毒反弹率高，功能性治愈（定义为停药后持续HBsAg阴转、HBV DNA检测不到，伴或不伴抗-HBs阳转）率极低，成为临床治疗的主要瓶颈。

（二）ASO药物在CHB治疗中的发展

反义寡核苷酸（ASO）是一类通过碱基互补配对结合HBV mRNA，抑制病毒转录与蛋白表达的新型核酸药物，具备直接靶向病毒基因组、降低HBsAg的潜力，被视为实现CHB功能性治愈的核心方向之一。ASO药物分为GalNAc偶联型与非偶联型：GalNAc偶联型通过肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）靶向递送，理论上可提高肝细胞摄取效率；但临床实践发现，非偶联型ASO如bepirovirsen反而展现出更优的HBsAg降低效果，其机制可能与激活 Toll样受体8（TLR8）介导的先天免疫反应相关，为后续药物研发提供了重要借鉴。

（三）AHB-137的研发定位

选择非偶联ASO路线开发AHB-137，目标通过"直接抑制病毒转录+激活先天免疫"的双重机制，实现HBsAg深度清除与停药后持续应答。此前在2025年5月EASL 2025大会上，AHB-137 2b期EOT前数据已显示出优异的短期应答效果，而AASLD 2025披露的EOT后24周数据，进一步验证了其长期维持潜力，为药物推进提供了关键支撑。

AHB-137 2a/2b期临床试验设计

（一）试验人群与分组

两项临床试验合计入组119例HBeAg阴性CHB患者，均为NA治疗后病毒抑制但HBsAg持续阳性的人群，具备明确的功能性治愈需求。试验分组设计如下：

• 2a期试验：分为225mg剂量组（n=23）与300mg剂量组（n=32），均接受AHB-137联合NA治疗24周；

• 2b期试验：统一采用300mg剂量，分为16周治疗组（n=32，前8周使用安慰剂）与24周治疗组（n=32），均联合NA治疗。

（二）试验分期与终点指标

试验全程48周，以治疗结束（EOT，第24周）为界分为两个阶段：

1. EOT前24周：联合治疗阶段，主要终点为完全应答率，定义为HBsAg

2. EOT后24周：维持阶段，停用AHB-137，继续单用NA治疗，核心终点为第48周时的完全应答维持率，即持续保持HBsAg与HBV DNA双阴状态的患者比例，该指标直接反映药物实现功能性治愈的潜力。

（三）试验设计亮点

• 聚焦HBeAg阴性患者：该人群治疗周期更长、治愈难度更高，试验结果更具临床参考价值；

• 设置不同剂量与治疗时长组：2a期探索剂量-效应关系，2b期验证不同治疗周期的应答差异；

• 长期维持观察：通过EOT后24周的随访，规避短期应答的局限性，更客观评估药物的持久疗效；

• 基线分层分析：针对影响治愈的关键因素（如基线HBsAg水平）进行亚组分析，为后续精准治疗提供依据。

AHB-137临床数据解读

（一）核心疗效数据：短期应答优异，长期维持表现突出

1. EOT前（第24周）完全应答率：2b期16周治疗组（前8周安慰剂）为66%（21/32），24周治疗组达75%（24/32），显示延长AHB-137治疗周期可提升短期应答效果；2a期300mg剂量组与2b期24周组数据一致，进一步验证300mg为最优治疗剂量。

2. EOT后24周（第48周）维持率：合并2a期300mg组（n=32）与2b期24周组（n=32）共64例患者数据，26.6%（17/64）的患者维持完全应答，即停药AHB-137后仅靠NA维持即可保持HBsAg与HBV DNA双阴，展现出显著的持久疗效潜力。

3. 安全性特征：所有患者在治疗期间未出现严重不良反应，也无相关症状表现，表明AHB-137联合NA治疗的耐受性良好，为长期用药提供了安全保障。

（二）基线HBsAg水平对疗效的影响

亚组分析显示，患者基线HBsAg水平是影响治疗结局的关键因素：

• AHB-137治疗后，基线HBsAg ≤1000 IU/mL的患者第48周维持率为28.9%，而>1000 IU/mL的患者维持率为23.1%；

• 这一结果符合CHB治疗的普遍规律——基线HBsAg越低，病毒库规模越小，越易实现深度清除与持续应答，也为后续临床筛选优势人群提供了重要参考。

（三）与竞品bepirovirsen的头对头对比

葛兰素史克GSK的bepirovirsen是当前CHB领域最具代表性的非偶联ASO药物，其2b期B-Clear试验结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），AHB-137在关键指标上全面占优：

尽管在低基线HBsAg亚组中两者差距有所缩小，但AHB-137仍保持显著优势，尤其在整体维持率上近乎是bepirovirsen的3倍，彰显出更强的临床竞争力。

AHB-137的核心优势与作用机制

（一）非偶联设计的机制优势

AHB-137采用非偶联ASO结构，借鉴了bepirovirsen的成功经验，同时规避了GalNAc偶联型ASO的局限性：

• 激活TLR8通路：非偶联ASO可进入肝脏非实质细胞（如库普弗细胞），激活TLR8介导的先天免疫反应，诱导抗病毒细胞因子产生，协同攻击被感染肝细胞，而GalNAc偶联型ASO因靶向性过强无法激活该通路；

• 临床数据验证：此前GalNAc偶联型ASO如GSK3389404（GSK404）的HBsAg降低效果显著弱于非偶联型，证实非偶联设计在CHB治疗中的独特价值。

（二）超高体内外生物活性

AHB-137的强效疗效源于其卓越的生物活性，在临床前研究中展现出较bepirovirsen高达10倍的优势：

• 体外活性：抑制HepG2.2.15细胞HBsAg产生的EC50为0.13 nM，选择性指数达769倍；而bepirovirsen的EC50为1.50 nM，选择性指数仅67倍，表明AHB-137对病毒的抑制作用更强、安全性更高；

• 体内活性：在小鼠模型中，40 mg/kg剂量的AHB-137可使HBsAg降低超过3 log10 (IU/ml)，而同等剂量下bepirovirsen仅降低1.8 log10 (IU/ml)；

• 剂量优势：两款药物的临床治疗剂量均为300mg，AHB-137凭借更高的生物活性，在相同剂量下实现了更优的病毒抑制与抗原清除效果，成为其临床数据占优的核心原因。

临床进展与商业化前景

（一）临床试验推进节奏

• AusperBio公司已于2025年7月启动AHB-137的3期临床试验，临床登记号CTR20252792，目前正在全国40家医院招募患者，试验将进一步扩大样本量，验证药物在更广泛人群中的疗效与安全性；

• 竞品bepirovirsen计划在2026年读取3期B-WELL 1、B-WELL 2试验结果，并向中美欧日等主要市场递交上市申请，AHB-137与bepirovirsen的赛道竞争已进入关键阶段。

（二）资本市场认可度

在一级市场整体冷清的背景下，AusperBio公司凭借AHB-137的优异临床数据获得资本热捧：

• 2024年7月完成3700万美元A轮融资；

• 2024年12月完成7300万美元B轮融资；

• 2025年5月完成5000万美元B+轮融资；

• 2025年9月完成6300万美元B2轮融资；

• 多轮高额融资不仅为3期临床试验与商业化布局提供了充足资金，也反映出资本市场对AHB-137临床价值与商业化潜力的高度认可。

（三）商业化潜力分析

全球CHB功能性治愈市场空间广阔，若AHB-137成功上市，有望凭借以下优势占据市场主导地位：

• 疗效优势：较现有药物显著提升功能性治愈比例，满足未被满足的临床需求；

• 安全性优势：临床数据显示耐受性良好，适合长期治疗；

• 人群适配：可覆盖不同基线HBsAg水平的HBeAg阴性患者，适用人群广泛；

• 竞争格局：当前CHB功能性治愈领域尚无成熟药物上市，AHB-137有望成为首批上市的ASO药物之一，抢占先发优势。

挑战与展望

（一）当前面临的挑战

1. 应答维持率仍有提升空间：尽管AHB-137的26.6%维持率已显著优于竞品，但仍有超70%的患者出现停药反弹，提示病毒库清除仍不彻底，可能需要联合其他机制药物（如TLR激动剂、PD-1抑制剂等）进一步提升疗效；

2. 基线筛选的精准性：如何通过生物标志物精准筛选最可能获益的患者，减少无效治疗，是后续临床应用的关键；

3. 长期安全性监测：ASO药物的长期潜在风险（如肾脏毒性、肝脏纤维化影响等）仍需更大样本量、更长时间的随访验证；

4. 竞争压力：bepirovirsen的上市进程稍快，AHB-137需加速3期试验推进，争取同步或接近的上市窗口。

（二）未来发展方向

1. 联合治疗探索：开展AHB-137与其他作用机制药物的联合临床试验，如TLR8激动剂、cccDNA抑制剂、免疫检查点抑制剂等，通过协同作用提升功能性治愈比例；

2. 优化治疗方案：基于2a/2b期数据，进一步探索更长治疗周期、个体化剂量调整等方案，提升应答维持率；

3. 拓展适应症：未来可探索在HBeAg阳性患者、代偿期肝硬化患者中的疗效，扩大药物适用范围；

4. 生物标志物研发：挖掘与疗效相关的预测性生物标志物（如cccDNA水平、免疫细胞亚群比例等），实现精准医疗。

（三）行业影响

AHB-137的临床突破不仅为CHB患者带来了新的治疗希望，也为ASO药物在病毒性疾病领域的研发提供了重要启示：非偶联设计的机制优势、高生物活性的分子设计、精准的临床试验设计，是推动药物成功的关键因素。随着AHB-137等候选药物的推进，CHB功能性治愈的目标正逐步从"难以实现"走向"部分可达"，有望重塑全球CHB治疗格局，推动行业进入功能性治愈的新时代。

结论

AusperBio公司的AHB-137在2a/2b期临床试验中展现出卓越的临床疗效与良好的安全性，其300mg剂量治疗24周后，75%的患者实现完全应答，停药维持24周后仍有26.6%的患者保持双阴状态，显著优于同类竞品bepirovirsen。非偶联ASO设计带来的TLR8激活机制与超高生物活性，是AHB-137的核心竞争力所在。目前药物已进入3期临床试验阶段，资本市场的持续加码为其商业化进程提供了有力支撑。尽管仍面临应答维持率提升、竞争格局等挑战，但AHB-137无疑是当前CHB功能性治愈领域最具潜力的候选药物之一。随着临床试验的推进与联合治疗方案的探索，AHB-137有望在未来几年内上市，为全球慢性乙肝患者带来实现停药治愈的新选择，推动肝病领域治疗理念的重大变革。

文章标题：American research found that AHB-137 is a new candidate for functional cure of chronic hepatitis B.

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来源：纸飞机HIV新消息