摘要：核酸药物作为第三代新药研发革命，针对传统小分子和抗体药物难以成药的靶点，通过作用于RNA或DNA水平解决未满足临床需求。其中，反义寡核苷酸（ASO）与小干扰RNA（siRNA）是主要技术分支，ASO凭借独特优势占据重要地位：

小核酸线上沙龙：思合基因管线布局分享

一、核酸药物行业发展与ASO技术优势

核酸药物作为第三代新药研发革命，针对传统小分子和抗体药物难以成药的靶点，通过作用于RNA或DNA水平解决未满足临床需求。其中，反义寡核苷酸（ASO）与小干扰RNA（siRNA）是主要技术分支，ASO凭借独特优势占据重要地位：

技术特性与机制优势：ASO为单链结构，可在细胞核内发挥作用，具备基因沉默（下调蛋白）、剪接调控（修复错误剪接，上调功能蛋白）及信号通路调控等多种机制；而siRNA为双链结构，主要在细胞质内实现基因沉默，功能相对单一。

临床与市场进展：全球已有15个ASO药物上市，数量远超siRNA（7个），2023年以来ASO进入收获期，如治疗渐冻症的Tofersen、肿瘤领域首个核酸药物依美斯他（端粒酶抑制剂，2024年上市后销售额快速突破1亿美金）及高甘油三酯症药物APOC3抑制剂等。

市场规模增长：2016年以来全球小核酸药物市场从不足1000万美金增长至56亿美金（2024年），其中ASO占比60%（约32亿美金），诺西那生等重磅产品年销售额超15亿美金。

二、思合基因业务定位与核心竞争力

思合基因是国内聚焦ASO领域的领军企业，凭借技术壁垒与差异化布局建立竞争优势：

技术壁垒与差异化：ASO技术壁垒涵盖序列设计、化学修饰及靶向递送，国内竞争者较少；相较于siRNA领域的垄断格局（如Alnylam），ASO领域技术路线分散（如Ionis、Sarepta、NipponShinyaku等各有特色），不易形成过度竞争。

核心技术平台：

序列设计：基于生物信息学与机器学习大语言模型，开发高靶向性、低脱靶率序列；

化学修饰与递送：通过调节亲脂性平衡（logP）及特异性受体偶联，实现心肌、肾脏、眼底等肝外靶向递送，相关专利已提交；

多机制应用：除基因沉默外，（）重点开发剪接调控（修复错误剪接）及信号通路调控（如端粒酶抑制）功能。

团队背景：创始人王博士为中组部万人领军人才，拥有20年新药研发经验（百济神州、哈药股份等），CSO赖凡博士为Alnylam前资深科学家，团队具备全流程新药研发能力。

三、思合基因管线布局与临床进展

公司管线聚焦ASO技术优势适应症，覆盖肝脏、眼科、心衰等领域，首个IND（乙肝）即将提交，后续管线梯队清晰：

核心管线：功能性治愈乙肝（SDC12）

机制：靶向病毒RNA，抑制cccDNA形成，实现表面抗原转阴；

临床前数据：在转基因小鼠及AV乙肝模型中，药效（病毒控制、e抗原/表面抗原抑制）优于GSK836及浩博AHB137，食蟹猴NOEL（20MPK）高于GSK836（12MPK），安全性更优；

开发进度：正在提交IND，2026年启动I期临床（预计6个月完成），2026年下半年进入II期，2027-2028年推进至III期。

眼科管线

角膜新生血管（靶点IRS1）：针对致盲性眼病，现有治疗依赖超适应症用药（激素、抗VEGF），公司ASO滴眼液在动物模型中可改善新生血管及视力，优于贝伐珠单抗，处于临床前研究；

中重度干眼症（靶点TRPV1）：靶向辣椒素受体，动物模型显示积极药效，处于临床前研究；

眼底疾病（如湿性AMD）：采用滴眼液递送技术，突破血眼屏障，已验证药物可到达眼底，正在优化递送效率。

其他管线

逆转心肌重构心衰：在Tech模型及MI模型中显示药效，处于PCC阶段，预计2027年提交IND；

多囊肾病（常染色体显性）：针对单基因突变导致的疾病，ASO显示独特药效，处于早期研发。

四、融资规划与研发投入预期

公司成立于2022年，已完成种子轮（MIC，2022年5月）及A轮（百洋众信，2025年2月）融资，当前推进第三轮融资以支撑管线研发：

融资规划：

当前轮次：拟融资1.5亿元，用于乙肝II期临床及眼科两个适应症的IND申报；

后续融资：乙肝III期临床需更大规模资金（预计为当前轮次3倍以上），2028年目标形成“1个III期+2个II期+2-3个I期”管线梯队，融资节奏与临床进展匹配。

研发投入与里程碑：

短期（2025-2026年）：提交乙肝IND，启动I期临床；2026年申报眼科两个IND（IRS1、TRPV1）；

中期（2027-2028年）：乙肝进入III期，眼科管线进入II期，心衰管线提交IND；

长期：每年提交1个新临床申请，聚焦ASO单基因缺陷适应症，逐步验证技术平台差异化价值。

Q&A

Q1:思合基因后续重点推进的管线和适应症有哪些，关键里程碑的时间预期如何，例如明后年哪些适应症可能推进到临床一期或更后阶段？

A1:思合基因后续重点推进的管线及适应症主要围绕技术平台驱动，聚焦单基因相关疾病，关键里程碑规划如下：-功能性治愈乙肝（SDC12）：作为核心管线，预计2025年提交IND，2026年启动一期临床（约40例受试者，半年左右完成），2026年下半年进入二期临床，2027年底或2028年初推进至三期临床（三期需约3年，评估长周期给药预后及停药后清除效率稳定性）。-眼科适应症（TRPV1和IRS1）：作为第二梯队，计划2026年底前提交IND，临床周期较短（单个病例观察2-3周即可评估疗效）。-心衰治疗管线：目前处于PCC阶段，2026年将完成药学和安全性系统评价，预计2027年提交IND。

Q2:思合基因的融资规划及未来一到两年主要管线的研发投入情况如何？

A2:思合基因的融资规划与研发投入紧密围绕管线推进节奏：-当前融资：正在进行的融资主要用于支撑乙肝项目二期临床及眼科两个适应症的IND申报，融资额度约1.5亿元。-后续融资：乙肝三期临床需更大投入（因入组受试者多、周期长，约3年），未来还将覆盖眼科管线进入二期、三期阶段的研发需求。-未来一到两年研发重点：优先保障乙肝IND提交及一期临床（2025-2026年）、眼科管线临床前研究及IND申报（2026年），同时推进心衰等第三梯队管线的临床前评价。

Q3:思合基因的技术平台尤其是肝外靶向技术的具体情况如何，专利方面是否存在潜在问题？

A3:思合基因的技术平台以ASO为核心，肝外靶向及专利布局具有差异化优势：-肝外靶向技术：采用化学偶联方式，利用ASO分子量小（约6-7千道尔顿，偶联后约7千）、电荷少及双亲特性（磷酸盐骨架亲水，碱基部分疏水），通过调节logP（脂水分配系数）及偶联特定配体与靶器官受体（如心肌、肾脏、眼底）特异性结合实现递送，相关技术已提交专利（暂未公开）。-专利情况：ASO与siRNA在分子结构（单链vs双链）、作用机制（细胞核内vs细胞质）及递送技术上存在显著差异，专利无交叉纠葛；技术壁垒分散（如Ionis、Sarepta、NipponShinyaku等企业各有不同化学修饰技术），自主专利基于序列设计平台、化学修饰及靶向递送，不存在核心专利风险。

Q4:在乙肝治疗中，ASO与siRNA从技术原理角度的优劣势比较如何，仅从基因沉默效率来看siRNA是否更高效？

A4:在乙肝治疗中，ASO与siRNA的技术原理及优劣势差异显著，基因沉默效率因靶点而异：-技术原理差异：ASO主要在细胞核内发挥作用，可干预乙肝病毒RNA逆转录形成cccDNA的过程；siRNA则主要在细胞质中降解RNA，无法入核。-乙肝治疗优势：ASO在临床进展上更优，全球进入临床的2个ASO分子（GSK836、浩博AHB137）均已推进至（）三期，且能公布功能性治愈百分比；siRNA虽有超10个进入临床，但尚无二期数据支持推进至三期，无法公布表面抗原清除率。-基因沉默效率：并非siRNA绝对更高效，需结合具体靶点。例如，针对KLKB1（遗传性血管性水肿），ASO敲降效率优于siRNA；而部分靶点siRNA更优，两者优势具有靶点依赖性。

Q5:在眼科治疗领域，ASO与其他基因疗法（如AAV）相比有哪些优劣势？

A5:在眼科领域，ASO与基因疗法（如AAV）的优劣势主要体现在给药方式、风险控制及适用范围：-ASO优势：作为化学合成药物，CMC及质量稳定性可控，监管分类为化学药，可多次给药（如滴眼液），患者依从性高；适用于多种眼科适应症（从眼表到眼底），尤其针对无有效治疗方案的疾病（如角膜新生血管）。-基因疗法（如AAV）劣势：多为病毒递送的单次给药，存在免疫反应风险，难以重复给药；主要用于罕见病，风险获益比要求高，且CMC复杂、质量控制难度大。-疗效对比：两者均依赖分子设计，目前尚无眼科领域上市验证品种，仍处探索阶段，但ASO在安全性及给药便利性上更具潜力。

Q6:思合基因乙肝适应症的二期临床方案目前是否有初步方向？

A6:思合基因乙肝二期临床方案的初步方向聚焦于单药疗效验证，暂未确定联合用药策略：-核心目标：首先评估ASO单药对功能性治愈的贡献，包括药效程度（如表面抗原清除率）、停药后反弹风险及长周期给药的稳定性。-联合用药前提：需先验证单药“成药性”，即单药能实现可观比例患者的功能性治愈，再考虑与其他机制药物（如抗病毒药物、免疫调节剂）联合；若单药疗效不足，联合方案易陷入混乱。

Q7:众多核酸药物公司成立时间短、临床进度快，是否会导致该赛道未来出现过度竞争？

A7:核酸药物赛道的竞争格局因技术类型而异，siRNA易过度竞争，ASO则因技术分散不易内卷：-siRNA领域：递送技术集中于肝靶向（如GalNAc），靶点有限（如PCSK9、APOC3、ANGPTL3等），且核心专利多为Alnylam所有，专利到期后易涌现大量跟随者，存在过度竞争风险。-ASO领域：技术路线分散，化学修饰多样（如Ionis的LNA、Sarepta的PMO、NipponShinyaku的独特修饰等），无单一企业垄断技术，且适应症覆盖广泛（乙肝、眼科、心衰等），技术壁垒分散，不易形成过度竞争。

Q8:针对湿性AMD等眼底疾病，思合基因的给药途径是什么？若采用玻璃体注射，ASO的半衰期如何？滴眼液形式实现眼底触达的技术原理是什么？

A8:思合基因针对湿性AMD等眼底疾病的给药途径、半衰期及递送技术如下：-给药途径：突破现有玻璃体注射方式，采用滴眼液给药，可每日多次滴眼，患者依从性高，无需依赖长半衰期。-玻璃体注射半衰期：因公司聚焦滴眼液给药，未重点研究玻璃体注射的半衰期；玻璃体注射需长半衰期以减少给药频率，而滴眼液可通过多次给药弥补半衰期不（）足。-滴眼液触达眼底的技术原理：通过调节ASO的logP（脂水分配系数）平衡亲水性与疏水性，并化学偶联特定配体，使其与眼底组织的特异性受体结合，克服眼部生理屏障（如血眼屏障、房水外排），已有确凿证据证明ASO可到达眼底，目前递送效率仍需优化。

免责申明：以上内容不构成投资建议，以此作为投资依据出现任何损失不承担任何责任。

来源：新浪财经