摘要：越来越多的证据表明，肿瘤代谢，尤其是糖酵解，与肿瘤干性密切相关，肿瘤细胞表现出活跃的糖酵解活性，糖酵解中间代谢物的异常积累被认为是癌细胞干性增强和化疗耐药性的标志。
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越来越多的证据表明，肿瘤代谢，尤其是糖酵解，与肿瘤干性密切相关，肿瘤细胞表现出活跃的糖酵解活性，糖酵解中间代谢物的异常积累被认为是癌细胞干性增强和化疗耐药性的标志。
α-烯醇化酶（ENO1）是糖酵解酶之一，具有促进糖酵解和促进肿瘤进展的作用。与此同时，PI3K/AKT信号通路在糖酵解驱动的肿瘤进展中发挥重要作用。
来自中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室的冉宇靓研究团队在最新研究中，讨论了ENO1通过糖酵解调控癌细胞干性的详细机制，首次揭示了ENO1介导细胞内信号传导和代谢调控以增强胃癌细胞干性的作用。
研究发现，ENO1通过促进乳酸和ATP积累，形成PI3K/AKT激活与AMPK/mTOR失衡的正反馈环，从而增强胃癌细胞干性。
二甲双胍联合乳酸转运蛋白抑制剂，可以协同抑制肿瘤生长。
研究发表在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上。
为了验证ENO1在胃癌中的表达，研究人员构建了人胃癌组织芯片，并进行了免疫组织化学（IHC）分析。与癌旁正常组织相比，胃癌组织中ENO1表达水平显著升高。细胞实验中，ENO1表达上调促进胃癌细胞球体形成、迁移、侵袭及干性因子表达。小鼠模型中，ENO1高表达显著增加了肺转移，并导致肺重量增加。
RNA测序和通路分析结果显示，ENO1主要影响糖酵解及AMPK/mTOR、PI3K/AKT等代谢相关信号通路。ENO1上调可增强AKT和mTOR的磷酸化并抑制AMPK活性，从而激活PI3K/AKT通路、抑制AMPK/mTOR通路，促进胃癌细胞的自我更新、迁移和侵袭。
体外实验显示，二甲双胍（AMPK激活剂）与copanlisib（PI3K抑制剂）联合使用，可以有效抑制胃癌细胞活性和肿瘤生长。在小鼠模型中，二甲双胍与copanlisib联合治疗组的肿瘤大小和重量均低于单药治疗组，但差异无统计学意义。
能量代谢谱分析显示，ENO1缺失造成的差异表达代谢物主要富集于糖酵解和糖异生途径，糖酵解的关键中间代谢物，ATP和乳酸的生成显著降低。在糖酵解被抑制的情况下，ATP和乳酸水平降低，PI3K/AKT激活和AMPK/mTOR失活被抑制，从而逆转ENO1诱导的胃癌细胞干性。
细胞内ATP浓度可浓度依赖性地激活PI3K/AKT信号通路，促进胃癌进展。同时，外源性乳酸补充导致细胞内乳酸和整体乳酸化水平升高，也会增强胃癌细胞的干性和EMT相关表型，促进癌细胞迁移、侵袭和自我更新。
考虑到胞质ATP和乳酸的协同作用，研究人员提出了一种靶向这两种代谢物的策略。单独抑制糖酵解可能导致毒性和耐药问题，因此研究人员选择联合应用二甲双胍和乳酸转运抑制剂SYRO，从不同环节同时靶向胞质ATP和乳酸代谢。正如预期，二甲双胍和SYRO联合用药抑制了胃癌细胞的增殖、克隆形成、自我更新、迁移和侵袭，干性和EMT标志物显著下调。
总体而言，研究首次揭示了胃癌中ATP/乳酸稳态与PI3K-AKT/AMPK-mTOR信号通路之间的相互作用。糖酵解酶ENO1通过促进糖酵解产物ATP和乳酸积累，影响肿瘤细胞ATP浓度和整体乳酸稳态，促进肿瘤干性。通过临床可用药物靶向ENO1-ATP/乳酸-AMPK/PI3K/AKT-mTOR轴上的多个节点，可以实现对肿瘤代谢和信号通路的协同干预，为胃癌治疗提供新的策略与思路。
参考文献：
Shu X, Liu S, Yang T, et al. Alpha-enolase influences ATP pool of cytoplasm and lactate homeostasis by regulating glycolysis in gastric cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):356. doi:10.1038/s41392-025-02451-0
本文作者丨王雪宁
来源：两性健康管家汇