摘要：在再生医学研究领域，墨西哥钝口螈(Axolotl)，也就是我们俗称的“六角恐龙”，无疑是明星级的存在。它那近乎完美的组织再生能力，尤其是断肢重生，长久以来都让无数研究者心驰神往。我们习惯于将目光聚焦于那个神奇的伤口，细胞如何聚集，分化，并最终“凭空”再造出一个
在再生医学研究领域，墨西哥钝口螈(Axolotl)，也就是我们俗称的“六角恐龙”，无疑是明星级的存在。它那近乎完美的组织再生能力，尤其是断肢重生，长久以来都让无数研究者心驰神往。我们习惯于将目光聚焦于那个神奇的伤口，细胞如何聚集，分化，并最终“凭空”再造出一个结构复杂的完整肢体。然而，我们是否忽略了什么？当一只蝾螈失去一条腿时，它身体的其他部分，那些“事不关己”的组织和器官，又在发生着什么？它们是真的“风平浪静”，还是早已在悄然间拉响了警报？
10月24日，《Cell》的研究报道“Adrenergic signaling coordinates distant and local responses to amputation in axolotl”，为我们揭开了一个颠覆性的视角。一次断肢，足以让蝾螈的整个身体进入一种“预备”状态。
一场战役的胜利，往往不仅仅取决于前线士兵的英勇，还依赖于后方早已完成的充分备战，那么这场胜利无疑会来得更快、更高效。蝾螈的肢体再生，似乎就遵循着这样一种“全局战略”。
为了验证这个大胆的猜想，研究人员设计了一系列巧妙的实验。他们将蝾螈分为两组。对于“初始组”(naïve regeneration)，他们直接截去其一侧的肢体，然后观察并记录再生过程。而对于“预备组”(primed regeneration)，他们则先截去一侧肢体，让身体做出反应。七天后，当这个“全身警报”可能已经被拉响时，再截去其对侧的、此前完好无损的肢体。
结果令人震撼。“预备组”的蝾螈在第二次断肢后，其再生速度显著快于“初始组”。具体来看，在断肢后的第14天，“预备组”肢体末端形成的再生芽基(blastema)，即新肢体的雏形，面积明显更大。到了第25天，当“初始组”的许多肢体还在为分化出脚趾而努力时，“预备组”已经有更多个体形成了清晰的趾状轮廓。这就像两支同时开工的建筑队，一支按部就班，另一支则因为所有建材和工人都已提前到位，施工进度一日千里。
为了从分子层面证实这种“预备”状态，研究人员检测了再生芽基中的一个关键基因Prrx1的表达。Prrx1是肢体发育和再生的重要标记。果不其然，“预备组”肢体在断肢后第5天，其Prrx1的荧光信号强度远高于“初始组”，表明它们的再生程序启动得更早、更强劲。
这种“预备”状态能持续多久呢？研究人员发现，这种优势并非永久性的。如果第一次断肢和第二次断肢之间间隔长达四周，那么“预备组”的再生速度就和“初始组”没有区别了。这说明，这种全身性的动员是一种相对短暂的、为应对短期内可能发生的再次伤害而存在的应急机制。
那么，这种机制在自然界真的有意义吗？毕竟，实验室里的连续断肢听起来有些“残忍”和极端。研究人员将目光投向了野外。他们观察了蝾螈的近亲——虎皮蝾螈(tiger salamanders)的自然种群。在一个户外池塘中，他们发现许多虎皮蝾螈的身上同时有多条肢体处于不同的再生阶段。这意味着，它们在自然环境中确实会接二连三地遭受伤害，比如来自同类的啃咬或天敌的捕食。在这样的生存压力下，第一次受伤后能让全身“打起精神”，为下一次可能的伤害做好准备，无疑是一个巨大的演化优势。
这个发现本身已经足够惊人，但它立刻引出了一个更深层次的问题：远方的肢体是如何得知另一处发生了创伤？这个跨越身体的“警报”信号，究竟是通过什么途径传递的？
在生物体内，能够实现长距离、快速信息传递的系统，我们首先会想到两个：一个是遍布全身的血管网络，通过循环系统输送激素；另一个就是如同信息高速公路般的神经系统。
研究人员首先将矛头指向了神经系统。他们进行了一项关键实验：在一组蝾螈中，他们通过精细的手术切断了通往右侧肢体的神经束(denervation)，使其“与世隔绝”；而在另一组(sham-operated)中，他们只做了切口但并未切断神经，作为对照。随后，他们截去了所有蝾螈的左侧肢体。
14天后，当他们检查右侧肢体内的细胞增殖情况时，答案揭晓了。对照组的右侧肢体中，细胞增殖（通过EdU标记检测）水平如预期般显著上升，全身动员令成功下达。然而，在神经被切断的那组，右侧肢体的细胞增殖水平毫无变化，仿佛对远方的创伤一无所知。
这说明，信息的“接收端”必须有完整的神经系统。那么，“发送端”呢？研究人员又做了一个反向实验。他们先切断左侧肢体的神经，然后立刻截断这个刚刚“失联”的肢体。结果，对侧的右肢也未能启动细胞增殖。这证明，创伤信号的发出，同样依赖于受伤部位的神经系统。
至此，一幅清晰的图景浮现出来：肢体截肢的伤害信号，由受伤部位的神经传入中枢，再由中枢通过神经系统传出，指令远端组织做好准备。这是一条完整的、需要两端神经都保持通畅的“军用专线”。
神经系统是一个庞大而复杂的网络，具体是哪一部分在执行这个任务？研究人员推测，断肢这样剧烈的创伤，很可能会激活身体的应激反应系统，也就是由交感神经系统(sympathetic nervous system)主导的“战斗或逃跑”(fight or flight)反应。交感神经遍布全身，能够快速调动身体资源以应对紧急情况。
为了验证这一推测，他们使用了一种名为6-羟基多巴胺(6-OHDA)的神经毒素。这种化学物质能特异性地摧毁交感神经末梢。当他们给蝾螈注射6-OHDA，破坏了其交感神经系统后，再进行断肢手术，奇迹消失了。远端肢体的细胞增殖反应(systemic activation)被完全抑制。
更令人意外的是，他们发现就连受伤肢体本身的再生也受到了严重阻碍。没有了交感神经的参与，再生芽基的形成变得异常困难，尺寸显著小于对照组，并且芽基内的细胞增殖率也大幅下降。这个结果意义非凡。它不仅证实了交感神经系统是传递全身“警报”的关键信使，还揭示了它在局部再生中同样扮演着不可或缺的角色。这提示我们，交感神经系统可能通过某种信号分子，同时在“远方”和“前线”执行着不同的任务。
那么，这种信号分子究竟是什么？它的“语言”又该如何解读？
交感神经系统发挥作用，主要依赖于其末梢释放的一种神经递质，去甲肾上腺素(norepinephrine)。这种分子会与靶细胞表面的肾上腺素能受体(adrenergic receptors)结合，从而引发一系列生理效应。这些受体主要分为两大类：α受体和β受体。
会不会是不同类型的受体，在解读着这同一份“动员令”的不同含义？研究人员利用药物学工具，开始“窃听”这场分子对话。他们首先使用了一种叫做育亨宾(yohimbine)的药物，它是一种α2-肾上腺素能受体的特异性拮抗剂(antagonist)，能够阻断去甲肾上腺素与这类受体的结合。
当用育亨宾处理蝾螈后，他们发现远端肢体的全身激活反应消失了。不仅如此，当他们进行“预备”再生实验时，育亨宾同样让“预备组”的再生加速优势荡然无存。这表明，远方的组织正是通过α2受体来接收“警报”，并进入“预备”状态的。
接着，他们换用了另一种药物，普萘洛尔(propranolol)，这是一种广谱的β受体拮抗剂。这一次，结果截然不同。普萘洛尔处理过的蝾螈，其远端肢体的全身激活反应完全正常，细胞增殖水平与对照组无异。然而，当研究人员观察受伤肢体本身时，却发现其再生芽基内的细胞增殖受到了严重抑制。
一个优雅而清晰的结论诞生了：交感神经释放的同一种信号分子（去甲肾上腺素），通过两种不同的受体，巧妙地实现了“区域化管理”。在身体的远端，组织细胞通过α受体接收信号，启动全身性的细胞增殖和“预备”程序。而在受伤的局部，“前线”的细胞则通过β受体接收信号，驱动再生芽基的形成和生长。
这就像一位指挥官用同一个指令，让后方部队（远端组织）进入战备动员（α受体介导），同时让前线部队（局部组织）发起冲锋（β受体介导）。研究人员甚至更进一步：既然我们知道了“动员”的口令，我们能主动发出这个口令吗？他们使用可乐定(clonidine)，一种α2受体的激动剂(agonist)，来模拟信号。结果发现，即使在没有“预备”过程的单次截肢中，可乐定的使用也显著加快了肢体的再生速度，完美复现了“预备”状态的效果。
至此，研究人员已经成功地从宏观现象追踪到了具体的信号通路。但故事还没有结束。信号已经接收，细胞内的“引擎”又是如何被启动的呢？
在细胞生物学领域，mTOR(mechanistic target of rapamycin)信号通路是调控细胞生长、增殖和代谢的核心枢纽。它像一个总开关，整合来自外界的营养和生长因子信号，决定细胞是“休养生息”还是“开足马力”生长。
研究人员自然而然地想到，肾上腺素信号引发的如此广泛的细胞增殖，会不会正是通过激活mTOR通路来实现的？他们使用雷帕霉素(rapamycin)，一种mTOR通路的经典抑制剂，来验证这个假设。实验结果非常干脆利落：雷帕霉素几乎“冻结”了整个再生过程。无论是受伤局部的再生芽基形成，还是远端肢体的全身激活反应，亦或是由此带来的再生“预备”效应，全都被雷帕霉素有效抑制。
这有力地证明了mTOR通路是整个事件链条中不可或缺的一环。但更关键的问题是，它与上游的肾上腺素信号是什么关系？它是被后者所调控的吗？为了回答这个问题，研究人员检测了细胞内mTOR通路活性的一个关键指标，核糖体蛋白S6的磷酸化水平(pS6)。pS6水平越高，代表mTOR通路越活跃。
他们首先用α受体拮抗剂育亨宾处理蝾螈。结果发现，无论是在远端的未受伤肢体，还是在局部的再生肢体中，育亨宾都显著降低了pS6的水平。这说明，驱动全身激活和局部再生的α受体信号，确实是通过激活mTOR通路来发挥作用的。随后，他们又用β受体拮抗剂普萘洛尔进行了同样的实验。这一次，只有局部再生肢体中的pS6水平被降低了，而远端肢体则不受影响。
这些数据完美地串联起了整个信号链：断肢 → 交感神经激活 → 释放去甲肾上腺素 → 远端α受体/局部β受体激活 → mTOR通路激活 → 细胞增殖与生长。
为了提供更直接的证据，研究人员还在体外培养的蝾螈成纤维细胞(AL-1 cells)中进行了验证。当他们向培养皿中直接加入肾上腺素时，细胞内的pS6水平迅速飙升，证实了肾上腺素信号能够直接激活细胞的mTOR通路。现在，我们已经有了一条清晰的信号传导路径。但一个新的谜题又浮现出来：在这场波澜壮阔的全身动员中，被唤醒的究竟是哪些细胞？这些响应号召的“预备役士兵”，是何身份？它们又是如何被“训练”成再生先锋的？
要找到这些被激活的细胞，首先要把它们从数以万计的“沉睡”细胞中分离出来。研究人员利用了流式细胞术(FACS)，正在增殖的细胞，其DNA含量会翻倍（从2C变为4C），通过对DNA含量进行染色，研究人员成功地将这些处于4C状态的“活跃”细胞（即全身激活细胞，Systemically Activated Cells, SACs）分离了出来。
通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，他们得以逐一解读这些细胞的“身份档案”。结果发现，这些SACs并非某种神秘的、专为再生而生的休眠干细胞。恰恰相反，它们与那些在正常生理状态下(homeostasis)为了组织生长和修复而进行增殖的细胞，属于完全相同的类型。它们是成纤维细胞、肌肉卫星细胞等，是身体组织中一群默默无闻的“工兵”和“维修员”。
这意味着，蝾螈的再生策略并非依赖于一小撮“特种兵”，而是通过一个全局性的信号，动员了大量平时就在岗的“普通士兵”，赋予它们新的使命。那么，这种“新使命”是如何被赋予的？仅仅是让它们多分裂几次吗？研究人员怀疑，这种“预备”状态可能涉及到更深层次的改变——表观遗传(epigenetic)层面的“重编程”。
他们运用ATAC-seq技术，分析了不同细胞群体的染色质开放区域。染色质的开放与否，决定了哪些基因能够被读取和表达，是细胞身份和功能的重要调控方式。当他们比较“预备役”SACs、正常增殖细胞和真正位于再生芽基中的“精英”细胞时，一个惊人的发现出现了。SACs的染色质开放模式，与再生芽基细胞惊人地相似！它们共享了多达95个在正常增殖细胞中并不活跃的转录因子结合基序。
更重要的是，这些被提前“解锁”的基因区域，富含调控上皮-间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)过程的关键转录因子（如TwistSnai1Egr1）的结合位点。EMT是细胞获得迁移能力和可塑性的关键过程，在胚胎发育、伤口愈合以及再生中都扮演着核心角色。通过精细的RNA原位杂交技术，研究人员在“预备”肢体的多种组织中，包括皮肤、肌肉和骨骼周围，都观察到了Snai1等EMT相关基因表达的显著上调。
至此，谜底的最后一块拼图被找到。所谓的“预备”状态，其本质是一种深刻的表观遗传学上的“启动”(priming)。远方的创伤信号通过神经-肾上腺素-mTOR轴，不仅唤醒了远端组织中的祖细胞让其增殖，更重要的是，它提前打开了这些细胞基因组中与“再生”和“可塑性”相关的“篇章”。这些细胞虽然还在原地，但它们的内在状态已经发生了质变，从一群按部就班的“工兵”，变成了一支蓄势待发、随时可以投入战场的“先锋”。一旦该部位真的受伤，它们就能比“未经训练”的细胞更快地响应局部信号，迁移、分化，并构建新的组织。
这项发表于《细胞》的研究，从一个出人意料的宏观现象出发，通过层层递进、逻辑严密的实验，最终锁定了一条完整而优雅的分子与细胞机制。它彻底改变了我们对再生的传统认知，将研究的视野从受伤的“一隅”拓展到了整个有机体的“全局”。
我们现在知道，蝾螈的断肢再生并非一个孤立事件，而是一场由交感神经系统总指挥，通过肾上腺素信号进行远程调度，以mTOR通路为执行引擎，最终在表观遗传层面完成对全身祖细胞“战前动员”的复杂生命过程。
这一发现的意义，远不止于满足我们的好奇心。它为我们思考人类的再生潜能提供了全新的思路。人类无法再生肢体，但我们体内拥有与蝾螈完全相同的交感神经系统、肾上腺素信号和mTOR通路。我们的细胞在受伤后，是否也存在类似的、但微弱得多的全身性反应？我们能否通过药物或其他手段，模拟蝾螈的这套“动员令”，去“唤醒”我们体内那些沉睡的再生潜能？
例如，在面临严重创伤(polytrauma)或需要大面积组织修复的病人身上，是否可以通过调控肾上腺素信号通路，来提升全身组织的修复能力和对手术的响应速度？这些过去看似科幻的设想，在这项研究的启发下，似乎变得不再遥不可及。
当然，前路依然漫长。中枢神经系统在这一过程中的具体角色是什么？这个“预备”状态又是如何被精准地“关闭”以避免资源滥用？这些都是未来亟待解答的问题。但无论如何，这项研究已经为我们指明了一个方向：生命的奇迹，往往隐藏在那些我们习以为常、却从未深入探究的联系之中。
参考文献
Payzin-Dogru D, Froitzheim T, Blair SJ, Jena SG, Singer H, Paoli JC, Kim RT, Kriukov E, Wilson SE, Hou R, Savage AM, Cat V, Cammarata LV, Wu SYC, Bothe V, Erdogan B, Hossain S, Lopez N, Losner J, Velazquez Matos J, Min S, Böhm S, Striker AE, Dooling KE, Freedman AH, Groves B, Tajer B, Kalu G, Wynn E, Wong AYL, Fröbisch N, Baranov P, Plikus MV, Buenrostro JD, Haas BJ, Chiu IM, Sackton TB, Whited JL. Adrenergic signaling coordinates distant and local responses to amputation in axolotl. Cell. 2025 Oct 24:S0092-8674(25)01125-0. doi: 10.1016/j.cell.2025.09.025. Epub ahead of print. PMID: 41138727.
声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！
来源：生物探索一点号1