摘要：精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
当前，对于肿瘤通过调控局部肿瘤微环境（TME）、细胞衰老等方式实现免疫逃逸已得到广泛研究，然而，肿瘤是一种全身性疾病，其如何利用远端器官逃避免疫监视一直是未解之谜。近年来，神经系统与肿瘤的密切交互作用受到持续关注，已有研究表明癌细胞能够通过“劫持”神经系统来调控肿瘤微环境，然而，癌症是否以及如何利用远隔器官逃避免疫监视在很大程度上尚不清楚。
10月24日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、季彤教授、周俭教授、孙云帆教授及上海交通大学医学院附属第九人民医院张陈平教授在国际顶级期刊Cell（IF=42.5）上在线发表了题为“Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance”的研究成果。该研究通过血浆蛋白质组学、CUT&Tag等技术，首次揭示了一种由癌细胞驱动的“肿瘤-引流淋巴结（TDLN）”跨器官神经免疫调控回路，为肿瘤神经免疫学领域提供了重要理论突破。
机制上，癌细胞在免疫压力下，通过ATF4-SLIT2轴激活痛觉神经元。该神经活化在肿瘤引流淋巴结中引发CGRP依赖性免疫抑制，并通过重塑肿瘤相关巨噬细胞表型，促进肿瘤生长并导致免疫检查点阻断耐药。
1、痛觉神经元密度与肿瘤免疫抑制密切相关
研究首先对69例头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的肿瘤组织进行多重免疫荧光检测发现，肿瘤内痛觉神经元密度与患者术前疼痛程度呈正相关。联合RNA测序结果显示，高密度痛觉神经元区域M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的积累显著增加。
为了确定肿瘤内痛觉神经元是否与改变的全身免疫反应相关，研究人员建立前瞻性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）队列，并对25例T分期相匹配患者的血浆进行高深度血液蛋白质组学及对应的PBMCs进行了飞行时间细胞术（CyTOF）检测，共鉴定出11,236个肽和2,005个蛋白质。结果显示，在肿瘤感觉神经元密度高的HNSCC患者外周血中，CD8+ T细胞减少，单核细胞增加。
此外，高痛觉神经元密度患者血浆中神经系统发育和天然免疫相关蛋白显著上调，而免疫效应相关蛋白下调，提示痛觉神经元激活与系统性免疫抑制状态密切相关。
2、癌细胞经ATF4-SLIT2轴激活痛觉神经元
为探究痛觉神经元在肿瘤微环境中的激活机制，研究人员利用3种小鼠口腔癌模型发现，肿瘤相关巨噬细胞能够诱导癌细胞发生内质网应激。进一步通过RNA-seq、CUT&Tag等技术证实，TAMs可促进癌细胞中激活转录因子4（ATF4）的表达，ATF4进而结合并促进轴突导向因子2（SLIT2）的转录与分泌，分泌的SLIT2可直接作用于肿瘤内的痛觉神经元，从而引发癌症相关疼痛。
基因敲除实验证实，缺失ATF4或SLIT2可显著缓解肿瘤诱导的机械痛觉超敏，具体表现为神经元钙内流减少与轴突发生抑制。反之，外源补充重组SLIT2蛋白则能恢复上述疼痛表型。临床样本分析显示，SLIT2水平与患者疼痛程度及肿瘤内神经元密度呈正相关。以上结果共同证实，癌细胞主要通过ATF4-SLIT2信号轴驱动痛觉神经元活化。
3、痛觉神经元通过CGRP重塑TDLN免疫抑制状态
为明确激活的伤害性神经元如何影响远端器官，研究人员利用逆行病毒追踪及光遗传学技术，发现激活肿瘤支配痛觉神经元可通过轴突反射激活TDLN支配痛觉神经元（TDLN-iNNs）。功能实验证明，抑制TDLN-iNNs或进行系统性痛觉神经去神经支配均可显著抑制肿瘤生长，且这一效应依赖TDLN的存在，提示TDLN是神经-免疫调控的关键枢纽。
分子机制层面，研究发现TDLN内痛觉神经元激活后主要分泌降钙素基因相关肽（CGRP）。敲除CGRP基因或局部注射其受体拮抗剂，证实CGRP是介导TDLN免疫抑制的关键效应分子。具体而言，CGRP可显著降低TDLN中CD8⁺ T细胞、γδ T细胞及活化树突状细胞的比例，从而破坏TDLN启动抗肿瘤免疫应答的能力。
4、神经免疫回路通过CCL5调控TAM极化来促进肿瘤进展
最后，研究揭示了淋巴结免疫抑制状态通过减少CCL5分泌促进肿瘤内M2型巨噬细胞极化的完整通路。机制上，TDLN中T细胞和经典树突状细胞分泌的CC趋化因子配体5（CCL5）是调控TAM极化的关键因子。免疫抑制TDLN中CCL5分泌减少，导致肿瘤内TAM向M2型极化；而外源补充CCL5可逆转这一过程，并有效抑制肿瘤生长。
此外，临床前实验进一步显示，联合抑制TDLN-iNNs与免疫检查点阻断（如PD-L1抗体）治疗可显著增强抗肿瘤疗效，而临床已用于偏头痛治疗的CGRP受体拮抗剂rimegepant，不仅能缓解癌症疼痛，还可提升ICB疗效。
综上所述，本研究通过整合临床队列分析、动物模型验证及血浆蛋白质组学、CUT&Tag等技术，首次揭示了癌细胞利用“肿瘤-痛觉神经元-TDLN”跨器官神经免疫回路逃避免疫监视的机制：癌细胞在TAM压力下经ATF4-SLIT2轴激活痛觉神经元，后者通过分泌CGRP重塑TDLN为免疫抑制状态，减少CCL5分泌，最终促进TAM M2型极化，推动肿瘤进展并削弱ICB疗效。该发现为癌症免疫逃逸提供了新视角，也为联合靶向痛觉神经元（如CGRP受体拮抗剂）与ICB治疗提供了临床转化依据。
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来源：景杰生物
