Science：光催化O→N单原子替换，呋喃变吡咯

摘要：芳香环内杂原子的性质影响着该杂环化合物的物化性质。在分子骨架上进行编辑，进行原子替换，无疑可以获得结构多样、性质迥异的化合物，同时也符合“原子经济”和“绿色化学”的要求，对于新药发现、先进材料研发等等领域意义重大。正因如此，分子骨架编辑也是近几年有机化学家关注

芳香环内杂原子的性质影响着该杂环化合物的物化性质。在分子骨架上进行编辑，进行原子替换，无疑可以获得结构多样、性质迥异的化合物，同时也符合“原子经济”和“绿色化学”的要求，对于新药发现、先进材料研发等等领域意义重大。正因如此，分子骨架编辑也是近几年有机化学家关注的热点方向。去年，芝加哥大学的Mark D. Levin教授课题组先后报道了芳环和氮杂芳环中的C→N替换反应，分别将芳烃及喹啉转化为多种吡啶衍生物及喹唑啉衍生物（Science, 2023, 381, 1474，点击阅读详细；Nature, 2023, 623, 77-82, 点击阅读详细）。今年2月，明斯特大学的Armido Studer教授课题组通过CN→CC的原子对替换过程实现了吡啶的直接骨架编辑，以模块化方式构建了一系列不同基团取代的苯和萘衍生物（Nat. Chem., 2024, 16, 741，点击阅读详细）。五元芳香杂环广泛存在于天然产物、药物分子和农用化学品中，而且将这些杂环引入生物活性分子可以系统性地调节功能特性，例如：呋喃是各种次生代谢产物的关键骨架，并且其合成衍生物已被用作潜在的治疗剂。目前，化学家已经开发了许多后期官能团化方法来实现呋喃的C-H键官能团化以提高其生物活性。如图1A所示，若能实现呋喃的单原子替换，那么就能直接构建高附加值合成中间体或天然产物的多种杂芳基类似物，从而快速构建功能分子库以实现进一步的构效关系（SAR）分析。然而，呋喃的单原子替换面临着一个关键挑战——芳香杂环的固有稳定性。芳香环的单原子替换可分为三个典型过程：芳香性的破坏、杂原子的取代和芳香性的重构。由于缺乏统合这些过程的一般策略，因此大多数反应需要逐步进行的化学计量活化过程以将母体杂环转化为更具反应性的中间体，例如：苯并噻吩向吲哚的单原子替换、硼插入和胺化反应将四氢呋喃单原子编辑为吡咯烷以及涉及高能中间体（如：Zincke醛和亚胺）的单原子编辑过程。目前尚无高效且便于操作的单原子编辑策略见诸报道。

日前，韩国科学技术院（KAIST）Yoonsu Park教授研究团队利用光催化策略将呋喃的氧原子替换成氮原子（图1B），从而成功地将呋喃转化为一系列吡咯类似物，实现了多种复杂分子的后期转化以及生物活性分子的构建。机理研究表明，通过单电子转移引发的极性反转在室温下启动了氧化还原中性的原子交换过程。相关成果发表于Science 上。

图1. 背景介绍及本文工作。图片来源：Science

尽管先前的研究表明呋喃在活性氧化铝和氨气流的作用下于450 ℃可直接转化为吡咯（图2A），或者呋喃和正丙胺在汞蒸气灯的紫外线照射下能以1%-3%的产率获得N-烷基吡咯，但是这些反应通常需要较高的热能或紫外线能量输入。为此，作者尝试利用自由基化学来解决基本的电子障碍并促进催化转化（图2B），即在光氧化还原催化下通过极性反转来诱导分子间亲核试剂-亲核试剂偶联反应，具体而言：激发态[PC*]（由PC经光激发产生）与呋喃发生单电子氧化并生成缺电子的呋喃阳离子A，再与胺发生亲核加成并得到加合物B，其与还原的[PC-]发生电子转移和质子转移并生成开环中间体C，C通过Paal-Knorr型缩合反应便可构建吡咯。虽然此过程看似简单，但不受控制的双电子氧化会生成副产物（即呋喃双氧化形式E或吡咯双氧化形式G），同时还要避免富电子D的产物抑制和F的水解。基于此，作者选择3-苯基呋喃1为模板底物、枯基胺2为氨源对反应条件进行优化（图2C），并得到最佳反应条件：即1和2在吖啶基光催化剂PC1的作用下于室温进行蓝光照射，能以92%的产率获得吡咯产物3，同时没有观察到过度氧化和其它副产物，而且该过程能以10 mmol规模进行制备（2.43 g，产率：93%）。

图2. 反应设计。图片来源：Science

为了进一步探究反应机理，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算（图3A），结果显示反应的初始步骤涉及光激发PC1以获得高度氧化的激发态PC1*，可被呋喃或胺还原淬灭并形成还原的PC-，自由能计算表明呋喃（I-1）发生单电子氧化过程在热力学上比叔丁胺（I-2）有4.9 kcal/mol的优势。另外，单电子氧化后实现了1的极性反转，I-1与叔丁胺在其C2/C5处结合，并且苄基稳定效应导致II-1比II-2的稳定性好。随后，II-1经过渡态II-1-TS断裂C-O键并形成中间体III（III的高度自旋离域驱动这一过程），其自旋密度图表明未成对电子通过扩展的π-体系完全离域。接着，III与PC-发生单电子还原、质子转移和酮-烯醇互变异构得到醛IV，再经Paal-Knorr型缩合反应便可获得吡咯，同时释放化学计量的水作为单一副产物。其次，作者通过激发态淬灭实验研究了光引发过程（图3B），结果表明PC1*的寿命随着1浓度的增加而被淬灭（淬灭速率常数kq=1.27×1010 M−1 s−1），而2和3的淬灭速率较慢，这说明呋喃1是PC1*的最有效淬灭剂。另外，气相质谱检测到 18O（4-18O）标记实验粗反应混合物中有H218O，进而证实了转化的氧化还原中性和可持续性（图3C）。最后，作者利用动力学分析、光核磁共振（NMR）光谱以及时间变量归一化分析（VTNA）对反应过程进行了研究（图3D-3F），结果显示该反应对光催化剂PC1和呋喃1为零级相关、烷基胺2为负一级相关，开灯/关灯实验证实了这一结果（图3F）。另外，该反应的量子产率为39%，进而表明该过程涉及光催化。

图3. 机理研究。图片来源：Science

在最优条件下，作者对烷基胺的底物兼容性进行了研究（图4A），结果显示多种苄胺衍生物（6-10）、与药物相关的哌啶衍生物（11）、具有较长脂肪链的烷基胺（12-15）、带有不同官能团的烷基胺（16-20）以及大位阻烷基胺（21-33）均能顺利发生O→N转化并获得相应产物，特别是产物13的苯乙基易脱除并获得游离吡咯14。值得一提的是，对映纯苯乙胺进行反应时能以86%的产率获得手性吡咯（R-22）并且立体化学没有损失，进而证实了在催化条件下不利于胺的氧化。然而，苯胺、羟胺和肼作为氮源时却不能获得相应产物。其次，作者研究了氨及其合成子直接生成游离吡咯的反应性（图4B），当直接使用四氢呋喃中的氨溶液进行反应时转化率极低，而含有氨基甲酸根和碳酸根阴离子的铵盐却分别以38%和52%的产率获得所需吡咯14。如图4C所示，作者还考察了呋喃的底物适用性，发现底物的电性变化会导致反应性的微小差异（34-39、46），同时3-位带有不同取代基（如：吡啶基（47）、吡嗪基（48）、3-萘基（49）、甲基（50））的呋喃、2-苯基呋喃（5）、2,5-二取代呋喃（51-53）、3,4-和2,4-二取代呋喃（55-58）、2,3,4-三取代呋喃（59）、2,3,5-三取代呋喃（60）以及未取代的简单呋喃（61）均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应产物，尽管2,3,5-三取代呋喃（60）的产率较低。另外，当以碳酸铵作为氮源时，一系列不同基团取代的呋喃（40-45）也能以中等至良好的产率转化为相应的游离吡咯。

图4. 底物拓展。图片来源：Science

最后，作者利用该方法对天然产物、药物分子以及生物活性分子的后期修饰进行了研究。具体而言：1）从马铃薯中提取出来具有抗肿瘤活性的天然代谢产物Diosbulbin B（63）进行反应时能以49%的分离产率选择性地转化为吡咯类似物（64，X-射线单晶衍射分析证实其结构），并且在内酯、四氢呋喃和桥头碳单元存在的情况下无其它明显的副反应（图5A）；2）从咖啡豆中提取具有抗癌活性的二萜类天然产物衍生物乙酸咖啡酯（65）同样能将咖啡醇上的2,3-二取代呋喃部分成功转化为吡咯类似物（66，产率：32%）；3）强效利尿剂呋塞米（67）中的呋喃基团在羧酸、磺酰胺和氯基团的存在下也可以75%的产率获得相应的吡咯产物（68）；4）一系列具有生物活性的烷基胺同样可以反应并获得相应的吡咯产物（图5B），包括：手性苯丙氨酸甲酯（69）、受保护的β-D-葡糖胺（70）、治疗疟疾药物伯氨喹（71）、抗病毒药物达菲（72）和树脂天然化合物leelamine（73）等，进一步展现出该方法的实用性。