摘要：在神经科学领域，一个长期困扰研究者的谜题是：为何女性在多发性硬化（MS）和阿尔茨海默病（AD）等神经系统疾病中的发病率显著高于男性？近日，加州大学洛杉矶分校发表在《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）的一项研究给出了

在神经科学领域，一个长期困扰研究者的谜题是：为何女性在多发性硬化（MS）和阿尔茨海默病（AD）等神经系统疾病中的发病率显著高于男性？近日，加州大学洛杉矶分校发表在《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）的一项研究给出了关键解释：位于X染色体上的KDM6A基因，正是导致这一系列性别差异的重要推手。

鉴于小胶质细胞（大脑内关键免疫细胞）在MS神经病理进程中发挥的核心作用，研究团队将焦点锁定在该细胞类型上。在MS小鼠模型中，他们观察到一个重要现象：雌性个体小胶质细胞的基因失调程度显著高于雄性，并且当小胶质细胞中的KDM6A基因缺失时，雌性小鼠会获得明显的神经保护效应。这一系列结果提示，小胶质细胞及其中的KDM6A基因，可能是造成MS性别差异的重要原因。

KDM6A是一种能够逃逸X染色体失活的X连锁基因，在雌性个体中的表达水平更高。这意味着，尽管女性细胞中有一条X染色体处于失活状态，但KDM6A基因却能同时在两条X染色体上保持活性，导致女性体内该基因的表达量天然高于男性。KDM6A基因编码产生的蛋白是一种组蛋白去甲基化酶，这种酶能够调控多个靶基因的激活。正是这种在雌性中的偏向性表达特征，被认为是导致多种生理病理条件下性别差异的重要因素。

为了验证KDM6A的具体作用，研究团队特异性敲除了雌性MS小鼠小胶质细胞中的KDM6A基因。结果显示，敲除该基因可显著改善雌性MS小鼠的病理状态：不仅疾病相关标志物的表达水平显著降低、静息态小胶质细胞标志物水平大幅提升，脊髓组织中其他异常的翻译组学变化也得到逆转。与之形成鲜明对比的是，相同的基因干预对雄性MS小鼠仅产生轻微影响，这一差异凸显了KDM6A相关调控机制的性别特异性。

研究团队不仅证实了KDM6A对于多发性硬化病理进程的促进作用，还找到了潜在的治疗策略。他们发现，常用的糖尿病药物二甲双竟能抑制KDM6A的组蛋白去甲基化酶活性，进而发挥治疗效果。在动物实验中，二甲双胍治疗可改善雌性（而非雄性）MS小鼠的病情，并使紊乱的小胶质细胞翻译组谱恢复正常。这一发现为“老药新用”开辟了重要方向，有望将二甲双胍重新开发为针对女性MS患者的性别特异性治疗药物。

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为验证动物实验结果的临床转化价值，研究团队进一步分析了人源样本。对人源小胶质细胞的转录组学分析发现，女性小胶质细胞中KDM6A的表达水平确实高于男性，且女性MS患者的小胶质细胞存在更广泛的基因失调现象。这一结果成功将小鼠模型中发现的KDM6A相关病理机制延伸至人类疾病场景，大幅提升了该研究的临床相关性与转化潜力。

综上，本研究成功鉴定出KDM6A是导致MS易感性性别差异的关键分子，并明确了其通过调控小胶质细胞的功能状态影响MS发生发展的核心机制。这一成果不仅从分子层面解答了“女性MS发病率显著高于男性”的临床谜题，还为二甲双胍“老药新用”治疗女性MS提供了实验依据。

参考资料：

[1] Yuichiro Itoh et al. ,Deletion of the X-chromosomal gene Kdm6a in microglia of female mice ameliorates neuroinflammation and restores translatome profiles.Sci. Transl. Med.17,eadq3401(2025).DOI:10.1126/scitranslmed.adq3401

[2] Why women's brains face higher risk: scientists pinpoint X-chromosome gene behind MS and Alzheimer's. Retrieved October 16, 2025 from https://www.uclahealth.org/news/release/why-womens-brains-face-higher-risk-scientists-pinpoint-x

来源：医学顾事