摘要：埃万妥单抗联合方案为亚洲人群OS突破带来关键转机，一线应用埃万妥单抗联合方案再添高级别新证。
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埃万妥单抗联合方案为亚洲人群OS突破带来关键转机，一线应用埃万妥单抗联合方案再添高级别新证。
EGFR突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因之一，我国约有50%的NSCLC患者携带这一突变。EGFR-TKI的涌现，特别是第三代EGFR-TKI的问世，显著延长了患者的生存期，成为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗标准方案。然而，在亚洲人群中，EGFR-TKI单药治疗始终未能实现具有临床意义的总生存期（OS）突破。
全球III期MARIPOSA研究的成果为这一困境带来关键转机。该研究最新发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的最终OS数据显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案相较于第三代EGFR-TKI，在亚洲人群中取得了目前唯一的OS获益，为其在亚洲乃至中国患者中的应用提供了高级别循证依据，有望为亚洲EGFR突变晚期NSCLC患者带来更优越的治疗选择。基于此，医学界肿瘤频道特邀请同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授、中山大学肿瘤防治中心黄岩教授就“MARIPOSA研究及亚洲人群OS唯一获益”这一成果，进行深入解读并分享专业见解，以期启迪临床新思。
迈入双靶联合新时代，埃万妥单抗联合方案为全球患者带来超长生存提升
全球III期MARIPOSA研究的突破性成果两度登顶NEJM杂志，该研究证实，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案可为患者带来显著的生存提升，并展现出卓越的疾病控制能力与长期疗效优势。具体而言，联合治疗组中位无进展生存期（PFS）达到23.7个月，较奥希替尼组（16.6个月）延长7.1个月（HR=0.70）[1]。更令人振奋的是OS数据的突破，联合组中位OS至少达到48.7个月，预计超49个月，较对照组36.7个月延长超过1年（HR=0.75），该HR值亦为目前EGFR突变晚期NSCLC III期研究中报道的最低值，凸显联合治疗优异的生存优势。此外，经模型预测，埃万妥单抗联合兰泽替尼的OS有望达到57.7个月，为实现肿瘤走向“临床治愈”赋予了更多希望[2]。两组生存曲线随着随访时间延长，呈现持续分离趋势[2]，12个月生存率分别为90%与88%，24个月为75%与70%，至36个月时差距进一步扩大至60%对比51%，显示出联合方案在长期生存方面的累积获益效应。该方案不仅重新定义了EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的生存标准，更在精准双靶抑制策略上实现重要跨越。基于其突出疗效，目前埃万妥单抗联合兰泽替尼方案已确立为NCCN指南中EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的I类推荐，以及CSCO非小细胞肺癌诊疗指南的III级推荐[3,4]。其持久的OS获益，尤其长期生存曲线的持续改善，预示着部分患者可能逐步接近“慢性病管理”模式。此外，较低的风险比和预测模型结果，有望助力医患在治疗选择中做出更具前瞻性、更个体化的决策，推动肺癌“慢病化管理愿景”走向现实。历史性突破OS获益瓶颈，亚洲EGFR突变NSCLC人群树立精准治疗新基准
EGFR突变在亚洲NSCLC患者中呈现高发特征，达38%-48%，远超西方人群[5,6]。其中Ex19del/L858R常见突变占比达85%-90%[7,8]。研究显示，尽管此前第三代EGFR-TKI奥希替尼改善了整体生存，但亚洲人群未实现具有临床意义的OS获益[9]。真实世界数据进一步揭示，一线EGFR-TKI单药治疗患者中位OS仅约3年，5年生存率不足20%[9-11]，约25%-40%患者因疾病进展无法接受二线治疗[12,13]。且第三代EGFR-TKI耐药机制复杂（以EGFR继发突变和MET通路激活为主），传统单靶策略难以有效应对。在这一背景下，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案在亚洲亚组中取得了历史性突破，成功打破了既往治疗瓶颈，在亚洲人群中实现了III期研究中EGFR突变NSCLC一线治疗领域目前唯一的OS获益，风险比（HR=0.75）与整体研究人群高度一致，相较奥希替尼单药显著降低25%的死亡风险[2]。这一结果不仅印证了该策略在亚洲人群中的明确临床适用性，更弥补了亚洲EGFR突变NSCLC人群同全球人群的OS获益缺口。此外，亚洲亚组中联合治疗的中位PFS达到27.5个月，超过奥希替尼单药组9.2个月（HR=0.65），且在所有BICR预设亚组中均观察到一致的PFS获益[14]。更值得关注的是，在缓解深度与持久性方面，联合方案亦具有优势[14]，亚洲患者的缓解持续时间（DoR）延长至25.8个月，较单药组的16.8个月提升近9个月，提示其能够有效延缓耐药发生，为患者争取更长的优质生存期，从而为实现"高质量长生存"的治疗目标提供了可靠路径。埃万妥单抗联合兰泽替尼方案已在我国获批用于EGFR ex19del/L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，为中国患者提供了与国际同步的精准治疗新选择，真正实现了前沿科研成果的普惠价值，为亚洲EGFR突变NSCLC的精准治疗树立了新基准。
独特机制引领治疗新范式，不同关键亚组疗效一致优异
除亚洲亚组生存获益的突破性进展外，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案在其他关键亚组中也展现出治疗优势。在基线伴脑转移的患者中，联合治疗组中位颅内PFS达25.4个月，优于奥希替尼单药组的22.2个月（HR=0.79）。更为突出的是，联合组的36个月颅内PFS率高达36%，为对照组（18%）的两倍，提示其具备持续的颅内疾病控制能力。在缓解持久性方面，联合组3年颅内缓解持续率（icDoR率）达到51%，而对照组为0%，中位DoR延长至35.7个月，远超对照组的29.6个月，进一步印证了该方案在颅内病灶管理中的优效性与稳定性[15]。基于这一证据，该方案已被NCCN CNS指南推荐为EGFR突变NSCLC伴脑转移患者的唯一优选联合方案。对于伴有肝转移、TP53共突变等高危因素的患者，埃万妥单抗联合兰泽替尼同样展现出广泛获益，且是目前针对肝转移和TP53共突变唯一显著获益方案[16]。总体而言，在具有任一高风险特征（如ctDNA阳性、TP53共突变或肝/脑转移）的患者中，联合组中位PFS为20.3个月，优于奥希替尼组的15.0个月（HR=0.72, P=0.004）。以肝转移亚组为例，联合方案中位PFS达18.2个月，对比奥希替尼组的11.0个月（HR=0.58），疾病控制优势更为突出。即便在无肝转移患者中，联合方案仍显示PFS获益（24.0个月vs 18.3个月，HR=0.74），凸显其疗效的广泛适用性。优越的疗效源自于埃万妥单抗联合方案的独特机制。埃万妥单抗通过双特异性Fab臂同步阻断EGFR与c-MET信号通路，高效阻断了其各自配体的结合，并诱导EGFR-MET抗体复合物发生内吞，实现对信号通路的深度、长期抑制，同时，借助Fc介导的ADCC及胞啃效应清除肿瘤细胞，通过“免疫拖尾效应”，使得免疫系统在治疗终止后仍可持续识别并清除残余肿瘤细胞，进一步降低患者的疾病进展风险。埃万妥单抗通过“双靶阻断-受体降解-免疫激活”的核心机制与具有不可逆抑制特性的兰泽替尼协同作用，不仅有效覆盖多种突变和耐药类型，更能实现对全身及颅内病灶的显著、持久控制，从而为EGFR突变伴脑转移及不同风险特征患者构建起更全面的联合治疗新范式。
主动创新优化治疗策略，推进疗效与生活质量协同提升
基于该方案在不同特征人群中的广泛获益和卓越疗效，埃万妥单抗联合方案正逐步成为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的优选方案，随着该方案在临床中的应用日益深入，研究者亦在积极探索如何更进一步地将方案惠及患者。
PALOMA-2研究显示埃万妥单抗皮下制剂每四周一次（Q4W）联合兰泽替尼方案在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中疗效优异[17]。研究者评估的客观缓解率（ORR）达82%，与既往MARIPOSA研究中静脉注射埃万妥单抗的疗效一致，证实皮下给药未削弱抗肿瘤活性。同时，中位缓解时间仅8.1周，提示皮下制剂在保持强效抗肿瘤活性的同时，能帮助患者更快实现症状缓解。这种每月一次的给药方式，可显著减少患者往返医院的频率和治疗时间负担，为长期治疗提供了更灵活、更便捷、更友好的选择，除此之外，针对EGFR-TKI治疗常见皮肤不良反应易影响患者生活质量的问题，COCOON研究通过创新性预防性皮肤管理策略，为临床提供了重要实践路径[18]。该研究显示，采用预防性强化皮肤管理策略后，≥2级皮肤不良事件（DAEI）发生率从标准管理的75%显著降至42%，且这一皮肤管理策略并未削弱抗肿瘤疗效（ORR=82%），同时患者报告结局显示，预防组的生活质量影响更小，改善趋势出现更早且持续更久。由此说明，通过预见性、结构化的不良反应干预，能够在保障疗效的同时，有效降低治疗对患者日常生活的影响，实现“活得更长”与“活得更好”的双重目标。展望未来，临床实践将进一步优化，依托于皮下制剂的推广应用以减少给药负担，从而提升患者治疗依从性；同步完善临床管理路径，将COCOON预防性皮肤管理方案纳入其中，以降低皮肤不良事件对患者生活质量的影响；并积极探索如MET扩增水平、皮肤免疫微环境等特征，以精准预测疗效与毒性，进而为患者带来全程化、个体化的管理新体验。
专家简介
苏春霞 教授
同济大学附属上海市肺科医院 肿瘤综合诊治病房主任主任医师，博士生 /博士后导师
国家重点研发首席科学家
上海市优秀学术带头人 /上海市东方英才计划拔尖项目
美中抗癌协会 USCACA Co-President 联席主席
全球抗癌协作组（GCOG-YIC）青年委员会共同主席
国际肺癌协作组织多学科协作委员会委员
中华医学会肿瘤学分会 青年委员
中国初保肿瘤临床转化研究专委会 主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO患者教育专委会副主委
中国临床肿瘤学会CSCO转化专委会/免疫治疗专委会常委
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委
上海市抗癌协会青年理事会 副理事长
专家简介
黄岩 教授
中山大学肿瘤防治中心 内科 主任医师博士，博士生导师
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员
CSCO老年肿瘤防治专业委员会 常务委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会 副主任委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会 副主任委员
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专业委员会 副主任委员
参考文献：
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来源：医学界肿瘤频道一点号