摘要：2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于10月17-21日在德国柏林盛大召开。作为全球肿瘤领域最具影响力的学术盛会之一，大会将汇聚世界各地的专家学者，围绕癌症治疗的最新进展与临床转化展开深入交流，共同推动肿瘤医学的创新与进步。近年来基于生物标记物驱动子宫内
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DUO-E TMB-H亚组探索与GINECO UTOLA数据解锁子宫内膜癌治疗新蓝图
2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于10月17-21日在德国柏林盛大召开。作为全球肿瘤领域最具影响力的学术盛会之一，大会将汇聚世界各地的专家学者，围绕癌症治疗的最新进展与临床转化展开深入交流，共同推动肿瘤医学的创新与进步。近年来基于生物标记物驱动子宫内膜癌的临床治疗越来越受到临床认可，此次大会中备受瞩目的DUO-E高肿瘤突变负荷（TMB-H）亚组的探索性分析（摘要号：1117P）[1]与GINECO UTOLA研究（摘要号：1159P、1160P、1161P）[2-4]发布，更是为子宫内膜癌精准诊疗添加了更多的新证据。值此契机，医学界肿瘤频道特邀兰州大学第一附属医院刘畅教授，从临床实践经验出发，解读相关研究在重塑治疗策略中的核心价值，让前沿数据真正落地为患者获益与精准诊疗持续赋能。
刘畅教授介绍，子宫内膜癌位列女性生殖道三大恶性肿瘤之一：其发病率在西方国家居首位，在我国仅次于宫颈癌[5]。国家癌症中心2022年数据显示，中国子宫内膜癌发病率为7.03/10万，死亡率达1.06/10万[6]。随着社会经济水平的发展和生活方式的改变，中国子宫内膜癌发病率不断上升，且发病年龄呈现年轻化趋势。尽管早期子宫内膜癌患者经手术治疗可获得良好预后，但18.3%患者确诊时即为晚期（III-IV期）[7]，5年生存率仅为17%[8]。传统化疗方案耐药频发、局部复发风险高[9]，亟需新的治疗方案破局。近年来，免疫治疗已经逐渐从子宫内膜癌的后线迈向了一线治疗。DUO-E研究是一项国际多中心、三臂、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者接受一线卡铂和紫杉醇（CP）联合度伐利尤单抗（D），并使用度伐利尤单抗±奥拉帕利（O）维持治疗的疗效与安全性。研究共纳入718名既往未接受一线化疗、新诊断Ⅲ/Ⅳ期复发性子宫内膜癌患者，按1:1:1随机分入以下三组：CP组（卡铂/紫杉醇+安慰剂治疗，安慰剂维持治疗）、CP+D组（卡铂/紫杉醇+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗维持治疗）或CP+D+O组（卡铂/紫杉醇+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）组。
既往研究数据显示[10-12]，相较于单纯化疗，无论是联合使用度伐利尤单抗还是在此基础上添加奥拉帕利，均能明显改善患者的PFS。2024年6月14日，基于DUO-E研究的突破性成果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了度伐利尤单抗联合卡铂和紫杉醇，随后进行度伐利尤单抗单药维持治疗，用于治疗dMMR原发性晚期或复发性子宫内膜癌。欧洲药品管理局（EMA）在此基础上，新增批准度伐利尤单抗+化疗作为一线治疗，随后奥拉帕利+度伐利尤单抗维持治疗用于错配修复功能完整（pMMR）型晚期或复发性子宫内膜癌。2024年ESMO大会上进一步的更新数据显示[13]，在dMMR人群中，化疗联合度伐利尤单抗序贯度伐利尤单抗单药维持治疗获益最突出；而在pMMR人群中，度伐利尤单抗维持治疗基础上联合奥拉帕利可以进一步增强治疗获益。刘畅教授提到，dMMR导致的DNA错配修复功能缺失，使细胞在复制过程中积累大量碱基替换和小片段插入/缺失突变，从而形成高微卫星不稳定（MSI-H）或TMB-H表型，这些表型通常与肿瘤高度免疫原性和潜在免疫治疗敏感性相关。本次ESMO大会进一步公布了对TMB-H人群进行的事后探索性PFS分析[1]。结果显示，dMMR与TMB-H的比例相似（19.9% vs. 25.9%），且一致性达到86.8%（95% CI 79.0–92.0）。在主要数据截止时（2023年4月12日），dMMR与TMB-H人群的CP+D治疗组中位PFS分别达到7.0个月和6.8个月，相较CP治疗组具有明显临床获益。这些结果表明，在晚期或复发性子宫内膜癌中，dMMR和TMB-H均可作为潜在的生物标志物，用于识别最可能从CP+D治疗中获益的患者群体。此外，dMMR与TMB-H的高度一致性提示这两种标志物在临床实践中具有互补和验证价值，为未来精准免疫治疗策略提供了有力的科学依据，并支持将dMMR或TMB-H状态纳入一线治疗决策参考。刘畅教授提到，HRD是指肿瘤细胞中因同源重组修复（HRR）相关基因突变或缺失而导致修复功能受损的状态。此类细胞无法通过精确的HRR途径修复DNA损伤，只能依赖其他误差较高的修复机制，从而引起显著的基因组不稳定性。HRD通常伴随一系列可量化且相对稳定的基因组改变，统称为“基因组瘢痕”。目前，HRD状态的检测主要基于HRR相关基因突变、基因组瘢痕及突变谱特征的综合分析。临床上常通过杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）及大片段迁移（LST）三个指标计算得到GIS，并结合乳腺癌易感基因（BRCA）1/2基因致病性突变用于评估肿瘤HRD状态[14]。在分子分型层面，p53abn子宫内膜癌约占转移性子宫内膜癌的50%，显示出高度侵袭性和不良预后特征。早期阶段，约一半的p53abn患者呈现类似BRCA突变的高GIS特征，提示其可能存在一定程度的DNA修复缺陷，但实际上仅有不到5%的患者携带核心HRR基因的致病性变异。这意味着尽管部分p53abn肿瘤表现出HRD相关的基因组“瘢痕”特征，但真正的HRR功能缺陷在该群体中相对罕见，提示传统单一HRR基因突变检测可能使患者潜在的靶向治疗获益被低估。此外，这种高GIS但HRR基因阴性的现象也提示p53abn肿瘤基因组不稳定性的形成机制可能更加复杂，涉及染色体分离异常、复制压力及非HRR修复途径活化等因素，为后续探索聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂或其他针对DNA损伤反应的精准治疗提供了重要研究线索。
刘畅教授指出，GINECO UTOLA是首个评估奥拉帕利用于晚期/转移性子宫内膜癌维持治疗的IIb期研究[15-17]，纳入147例意向人群并结合患者的分子状态进行分层分析，结果显示：1）HRD阳性（根据大基因组事件数量定义）比例49%，与P53突变（52%）高度耦合——79%的P53abn患者呈HRD阳性，80%的HRD阳性患者携带P53突变，41%的患者同时存在HRD阳性和p53突变，提示二者在分子层面互为富集标志；2）中位随访时间31.9个月，奥拉帕利组较化疗组具有更长的PFS（5.6个月 vs. 4.0个月）；无论P53状态如何，奥拉帕利在HRD阳性人群优势更为明显（5.4个月 vs. 3.6个月），为未来在这一特定人群中进行更深入的PARP抑制剂研究提供了临床依据。这一结果提示，HRD及相关基因组不稳定性特征可能是PARP抑制剂疗效的关键生物学基础，同时强调了在晚期p53abn子宫内膜癌中进行分子标志物分层和综合评估的重要性，为个体化治疗和未来精准干预提供了理论依据。总结
本届ESMO年会发布了多项前沿研究成果，为晚期子宫内膜癌的精准诊疗再添关键循证。DUO-E研究通过dMMR与TMB-H双标志物精准识别高获益人群，为免疫-化疗联合策略提供了有力的临床依据；二者的高度一致性进一步验证了其作为精准诊疗生物标志物的可靠性，为未来个体化免疫治疗方案奠定基础。GINECO UTOLA研究则提示了在晚期p53abn子宫内膜癌患者中，HRD状态评估在指导PARP抑制剂应用中的潜在价值。
总体来看，这些数据不仅深化了我们对子宫内膜癌分子病理特征的理解，也为靶向治疗、免疫治疗及ADC策略的合理应用与优化提供了科学支撑。展望未来，子宫内膜癌的诊疗将迈向全程分子管理时代：伴随诊断标准化、靶点库持续扩展以及多学科数据平台的完善，有望实现从初治到复发各环节的动态精准干预。推动晚期子宫内膜癌治疗从经验性管理迈向个体化、循证化的新阶段，为患者带来更可靠、更高效的获益。
专家简介
刘畅 教授
兰州大学第一医院妇产科行政主任医学博士，主任医师，博士生导师
甘肃省领军人才，甘肃省陇原创新创业人才美国休斯顿德州儿童医院访问学者
2023年度人民网·人民好医生：妇产科青年典范
中国医师协会医学机器人医师分会委员
中国医师协会妇产科医师分会青年委员会委员
中国抗癌协会宫颈癌专业委员会委员
中国抗癌协会宫颈癌整合防筛专委会常务委员
中国优生优育协会妇科肿瘤防治专业委员会常务委员
中国老年保健协会妇科肿瘤专委会常务委员
甘肃省妇幼保健协会妇幼微创专业委员会主任委员
甘肃省医学会妇科肿瘤学分会副主任委员
甘肃省妇幼保健协会宫内疾病防治专业委员会副主任委员
Intelligent Surgery (ISURG)、兰州大学学报（医学版） 编委
参考文献：
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来源：医学界肿瘤频道一点号