摘要：肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，超过半数患者在确诊时已处于晚期。晚期HCC管理的复杂性不仅源于肿瘤负荷，还在于基础肝病（通常是肝硬化）的并存，二者共同作用显著影响预后和治疗耐受性。
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，超过半数患者在确诊时已处于晚期。晚期HCC管理的复杂性不仅源于肿瘤负荷，还在于基础肝病（通常是肝硬化）的并存，二者共同作用显著影响预后和治疗耐受性。
自2018年以来，晚期HCC的治疗格局发生了翻天覆地的变化，结束了索拉非尼长达十余年的“一枝独秀”时代，进入免疫联合治疗新时代。当前国际上晚期HCC的标准治疗方案包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合曲美木单抗等免疫检查点抑制剂（ICIs）联合疗法。同时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗等其他双免方案以及ICIs-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合疗法也在Ⅲ期试验中展现出令人鼓舞的结果。
这些方案在延长生存期的同时，也对患者生活质量提出更高要求。健康相关生命质量（HR-QoL）已成为肿瘤学中一个关键的补充终点，尤其在HCC领域。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）明确将HR-QoL视为评估抗癌治疗临床价值的核心参数，HR-QoL的改善可能提升治疗方案的整体疗效评价。
尽管已有多项荟萃分析尝试比较不同一线治疗方案的生存结局，但均未全面评估HR-QoL结局，也未尝试构建生存结局与HR-QoL的综合指标。为填补这一空白，意大利研究人员开展了一项网络荟萃分析，通过患者报告结局（PROs）评估不同一线治疗方案对晚期HCC患者HR-QoL的影响。研究旨在间接比较现有治疗方案的HR-QoL结局，并开发生存获益与HR-QoL的复合终点，从而为临床实践提供更全面的治疗价值评估体系。
研究方法
荟萃分析纳入MEDLINE、CENTRAL和SCOPUS数据库2024年11月前发表的文献。此外，研究人员还检索了过去5年（2020～2024年）美国临床肿瘤学会（ASCO）会议文献库及ESMO会议平台发布的摘要。纳入的Ⅲ期随机对照试验需满足以下条件：（1）对照组为活性治疗；（2）研究在一线治疗中开展；（3）比较TKI单药治疗（包括索拉非尼、仑伐替尼）与ICIs单药治疗，或ICIs与其他药物的联合治疗；（4）报告了经验证问卷评估的HR-QoL评分及恶化时间（TTD）数据；（5）以英文发表。评估系统治疗联合局部区域治疗的研究，或在二线及后线治疗中开展的研究均被排除。
研究结果
研究筛选出9项Ⅲ期临床试验，共纳入6425例患者。除1项试验设置了三个治疗组外，其余研究均设两个治疗组，其中，7项研究的对照组采用索拉非尼治疗，1项研究的对照组采用仑伐替尼治疗。实验组的治疗方案包括替雷利珠单抗、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合IBI305，以及度伐利尤单抗联合曲美木单抗。
研究人员通过问卷评估了六个HR-QoL的恶化时间，包括总体健康状况、躯体功能、疲劳、黄疸、疼痛和腹胀。针对每个维度计算了累积排序曲线下面积（SUCRA）评分。SUCRA表示某一特定治疗在所有被评估治疗中成为最佳治疗的可能性，其中0分代表该治疗最差，1分代表该治疗最佳。
结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在四个关键维度上延迟恶化的概率最高，包括：总体健康状况（SUCRA评分0.85）、腹胀（SUCRA评分0.950）、黄疸（SUCRA评分0.895）、疼痛（SUCRA评分0.861）。在总生存期获益方面，该联合方案略逊于信迪利单抗联合IBI305（SUCRA评分分别为0.873和0.892）。
信迪利单抗联合IBI305在疼痛维度排名第二（SUCRA评分0.739）；在腹胀（SUCRA评分0.689）、疲劳（SUCRA评分0.800）及黄疸（SUCRA评分0.582）维度均位列第三。替雷利珠单抗是在降低疲劳恶化风险方面表现最佳的治疗方案（SUCRA评分0.860）（表1）。
表1. 基于EORTC-QLQ-HCC18评估的HCC一线系统治疗SUCRA评分
当研究人员结合HR-QoL与总生存期进行综合评估时，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在大多数HR-QoL维度表现出最佳估计值，并在生活质量与总生存期之间取得最佳平衡。
该研究作者在讨论中表示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相较于其他ICIs相关的治疗方案具有独特优势。双免疗法主要通过互补免疫通路激活T细胞；ICIs联合TKI则是将免疫激活与广谱激酶抑制相结合；而阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗则是通过特异性靶向抑制肿瘤微环境并促进肿瘤血管正常生成，相较于多靶点TKI，这种组合能够创造更有利的免疫微环境。尽管双免方案显示出有前景的生存获益，但其无进展生存期较TKI单药治疗并无显著提升，提示起效可能存在延迟。此外，双免方案对疾病的缓解速度难以预测，部分患者会出现延迟缓解，可能影响早期症状控制与HR-QoL。相比之下，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在客观缓解率与缓解持续时间上的改善，表明其具有更持续且快速的疾病控制能力，可能转化为更好的症状管理与HR-QoL改善。
肝功能影响可能是解释本研究结果的另一项因素。相较于TKI，免疫治疗可能具有更低的肝失代偿风险，从而保护肝功能并延缓HR-QoL恶化。有证据表明，腹水、肝性脑病、门静脉高压出血与黄疸等有症状的肝功能失代偿事件，是独立于影像学肿瘤进展的主要死亡驱动因素。尽管评估黄疸与腹胀的HR-QoL维度不能直接反映肝失代偿风险，但本研究发现阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在延缓这两种症状恶化方面最有效。这一观察为免疫联合方案在患有基础肝病患者中的肝脏安全性提供了具有临床意义的证据。
参考文献：Celsa C, Di Maria G, Lombardi P, et al. Integrating Quality of Life and Survival in Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Network Meta-Analysis. JAMA Oncol. Published online August 14, 2025. doi:10.1001/jamaoncol.2025.2470
来源：肿瘤瞭望消化时讯
