摘要：肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗策略随着靶向治疗和免疫治疗的发展而不断演进。对于不可切除或转移性的晚期肝癌，一线系统性治疗后如何进行有效维持，以延缓疾病进展、改善患者生存质量并延长

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗策略随着靶向治疗和免疫治疗的发展而不断演进。对于不可切除或转移性的晚期肝癌，一线系统性治疗后如何进行有效维持，以延缓疾病进展、改善患者生存质量并延长总生存期，已成为临床实践的核心议题。本文将系统梳理晚期肝癌维持治疗的定义、目标、适用人群，并深入分析当前以靶向治疗和免疫治疗为基础的主流维持方案，探讨其疗效、安全性及临床选择依据，同时展望未来联合治疗及个体化策略的发展方向，旨在为临床决策提供循证参考。

肝细胞癌；晚期肝癌；维持治疗；靶向治疗；免疫治疗；系统治疗

1. 引言

肝细胞癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲及非洲地区发病率居高不下。由于肝癌早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于局部晚期或转移性阶段，失去了根治性手术切除、肝移植或局部消融治疗的机会，此时系统性治疗成为主要治疗手段。近年来，随着分子靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼）和免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的陆续获批，晚期肝癌的一线治疗格局发生了显著变化，患者的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS）得到了一定程度的改善。

然而，一线治疗面临着两大挑战：一是部分患者可能因肿瘤进展、药物耐受性差或客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）有限而无法持续获益；二是一线治疗结束后，如何通过后续治疗维持疗效、延缓复发或进展，成为进一步改善患者预后的关键。在此背景下，“维持治疗”的概念应运而生。维持治疗旨在一线治疗取得疾病控制（如完全缓解、部分缓解或疾病稳定）后，采用有效且耐受性良好的治疗方案，持续抑制肿瘤生长，从而达到延长患者生存期、提高生活质量的目的。

本文将围绕晚期肝癌维持治疗的核心问题展开论述，包括维持治疗的目标与原则、当前主流的维持治疗方案（靶向单药、免疫单药、联合治疗等）及其循证医学证据，同时探讨临床实践中方案选择的考量因素，并对未来发展趋势进行展望。

2. 晚期肝癌维持治疗的定义、目标与适用人群

2.1 定义

晚期肝癌的维持治疗是指在一线系统性治疗（如靶向治疗、免疫治疗或化疗）后，患者达到疾病控制（即RECIST标准下的CR、PR或SD），为了巩固疗效、延缓疾病进展而继续进行的治疗。其核心在于选择与一线治疗不同的、或在一线治疗中已显示出良好耐受性和有效性的药物或方案，以较低的毒副作用代价，实现长期的肿瘤控制。

2.2 目标

维持治疗的主要目标包括：

1. 延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）：这是维持治疗的首要目标，通过持续抑制肿瘤细胞活性，延缓肿瘤进展或复发，从而延长患者的生存时间。

2. 维持肿瘤缓解状态：对于一线治疗后获得客观缓解的患者，维持治疗可巩固疗效，防止肿瘤再次增大或扩散。

3. 改善患者生活质量（QoL）：在保证疗效的前提下，选择毒副作用较小的维持方案，减少治疗相关不良反应对患者日常生活的影响，提升其生活质量。

4. 优化治疗资源：通过合理的维持治疗，避免过早更换为更强效但毒副作用更大的后线治疗方案，实现治疗的序贯性和经济性。

2.3 适用人群

并非所有晚期肝癌患者都适合接受维持治疗，其适用人群需满足以下条件：

1. 一线治疗有效且达到疾病控制：患者在接受至少2-4个周期的一线系统性治疗后，经影像学评估（如增强CT或MRI）确认肿瘤未进展，即达到CR、PR或SD。

2. 体力状态良好：患者的ECOG PS评分通常为0-1分，能够耐受维持治疗带来的潜在毒副作用，具备一定的生活自理能力。

3. 器官功能储备良好：肝功能（如Child-Pugh分级为A或B级）、肾功能、血常规等指标基本正常，无严重基础疾病（如严重心血管疾病、活动性感染等），能够支持持续治疗。

4. 无不可耐受的治疗相关不良反应：一线治疗期间未出现无法通过对症处理缓解的严重不良反应（如3级以上高血压、蛋白尿、免疫相关肺炎等），或不良反应已恢复至1级及以下。

3. 晚期肝癌维持治疗的主流方案

3.1 靶向治疗单药维持

靶向治疗通过特异性抑制肿瘤细胞生长、增殖或血管生成相关的分子靶点，发挥抗肿瘤作用。在晚期肝癌的维持治疗中，以索拉非尼、仑伐替尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）是较早应用于临床的维持方案，尤其适用于一线治疗采用化疗或其他方案的患者。

索拉非尼：作为首个获批用于晚期肝癌的靶向药物，索拉非尼通过抑制VEGF受体、PDGF受体等多个靶点，抑制肿瘤血管生成和细胞增殖。在一项回顾性研究中，对于一线接受化疗（如FOLFOX方案）后达到疾病稳定的晚期肝癌患者，后续采用索拉非尼维持治疗，中位PFS达到了6.2个月，显著优于观察组（3.1个月），且患者耐受性良好，主要不良反应为手足皮肤反应、腹泻等，多数可通过剂量调整或对症处理缓解。

仑伐替尼：仑伐替尼是一种口服多靶点TKIs，其抑制VEGF受体的活性更强于索拉非尼。在REFLECT研究中，仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的OS非劣于索拉非尼，且ORR更高。基于此，部分临床研究探索了仑伐替尼用于维持治疗的可行性。一项II期临床研究显示，对于一线接受免疫治疗（如PD-1抑制剂）后疾病稳定的患者，采用仑伐替尼维持治疗，中位PFS达到了8.3个月，ORR为21.7%，提示仑伐替尼在维持治疗中具有良好的应用前景。此外，仑伐替尼联合介入治疗（如TACE）后的维持治疗也在探索中，初步结果显示可进一步延长患者的生存期。

其他靶向药物：除索拉非尼和仑伐替尼外，瑞戈非尼、卡博替尼等靶向药物也被批准用于晚期肝癌的二线治疗，但其在维持治疗中的应用证据相对有限。瑞戈非尼作为索拉非尼治疗进展后的二线药物，部分研究尝试将其用于一线治疗后的维持，但由于其毒副作用相对较大（如高血压、手足皮肤反应、肝功能异常等），临床应用需谨慎评估患者的耐受性。

3.2 免疫治疗单药维持

免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活T细胞等免疫细胞攻击肿瘤，具有疗效持久、毒副作用相对可控的特点，已成为晚期肝癌治疗的重要方向。在维持治疗领域，PD-1/PD-L1抑制剂单药维持是当前研究的热点之一，尤其适用于一线治疗采用免疫联合方案或靶向治疗后疾病控制的患者。

PD-1抑制剂：以纳武利尤单抗、帕博利珠单抗为代表的PD-1抑制剂，在晚期肝癌的二线及一线治疗中均显示出良好的疗效。在维持治疗方面，一项II期临床研究纳入了一线接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）治疗后达到疾病控制的晚期肝癌患者，后续采用纳武利尤单抗单药维持治疗，中位PFS达到了12.5个月，中位OS尚未达到，且3级及以上免疫相关不良反应发生率仅为15.4%，主要包括皮疹、腹泻等，提示免疫单药维持具有疗效持久且安全性良好的优势。此外，帕博利珠单抗用于一线靶向治疗（如索拉非尼）后的维持治疗也在探索中，初步数据显示其可延长患者的PFS，且患者耐受性良好。

PD-L1抑制剂：阿替利珠单抗等PD-L1抑制剂在晚期肝癌的治疗中也有应用，但其在维持治疗中的证据相对较少。一项小型回顾性研究显示，对于一线接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（抗VEGF药物）治疗后疾病稳定的患者，采用阿替利珠单抗单药维持，中位PFS为7.8个月，不良反应可控，为后续临床研究提供了参考。

3.3 联合维持治疗

鉴于单一治疗方案可能存在疗效瓶颈，联合维持治疗（如靶向联合免疫、免疫联合抗血管生成药物等）成为近年来的研究趋势，旨在通过协同作用增强抗肿瘤疗效，克服耐药性。

靶向联合免疫维持：靶向药物（如TKIs）可通过抑制肿瘤血管生成、改善肿瘤微环境，增强免疫检查点抑制剂的疗效。例如，一项Ib期临床研究探索了仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于一线治疗后的维持治疗，结果显示中位PFS达到了9.6个月，ORR为36.7%，且安全性可控，主要不良反应为高血压、蛋白尿及疲劳等。此外，索拉非尼联合PD-1抑制剂的维持方案也在临床研究中，初步结果显示其可改善患者的生存获益。

免疫联合抗血管生成药物维持：抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可通过抑制VEGF信号通路，减少肿瘤血管异常增生，同时调节免疫微环境，增强免疫治疗的疗效。在IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌的OS和PFS均显著优于索拉非尼。基于此，部分研究探索了该联合方案用于维持治疗的可行性，结果显示对于一线治疗后达到疾病控制的患者，继续采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗维持，可进一步延长PFS，且不良反应可管理。

3.4 其他维持治疗方案

化疗维持：传统化疗药物（如氟尿嘧啶类、铂类、多柔比星等）在晚期肝癌的治疗中疗效有限，且毒副作用较大，因此较少单独作为维持治疗方案。但对于一线化疗后疗效显著且耐受性良好的患者，可考虑采用低剂量化疗药物（如卡培他滨）维持治疗，以延缓疾病进展。一项回顾性分析显示，一线FOLFOX方案化疗后采用卡培他滨维持治疗的晚期肝癌患者，中位PFS为5.3个月，优于观察组（2.8个月），但需密切监测化疗相关不良反应（如骨髓抑制、胃肠道反应等）。

中医药维持：中医药在肝癌治疗中具有一定的辅助作用，可通过调节机体免疫功能、改善症状、减轻放化疗毒副作用等发挥作用。但目前缺乏高质量的临床研究证据支持中医药作为晚期肝癌的首选维持治疗方案，其疗效和安全性仍需进一步验证。

4. 维持治疗方案的临床选择依据

在临床实践中，晚期肝癌维持治疗方案的选择需综合考虑患者的个体情况、肿瘤特征、一线治疗方案及疗效、药物耐受性等因素，遵循个体化治疗原则。

4.1 患者个体情况

肝功能状态：肝功能是晚期肝癌治疗决策的重要依据。Child-Pugh A级患者肝功能储备良好，可耐受多种维持治疗方案（如靶向联合免疫）；而Child-Pugh B级患者需谨慎选择毒副作用较小的方案（如免疫单药），避免进一步损害肝功能；Child-Pugh C级患者通常不适合积极的维持治疗，治疗重点应放在对症支持治疗上。

体力状态评分：ECOG PS 0-1分的患者可耐受相对积极的维持方案（如联合治疗）；而PS 2分及以上的患者由于体力状态较差，应优先选择毒副作用小、给药方便的方案（如口服靶向单药或免疫单药），以避免影响生活质量。

合并症及基础疾病：患者若合并高血压、心血管疾病等，应谨慎选择可能加重这些疾病的药物（如TKIs类药物可能引起高血压）；若合并活动性感染或自身免疫性疾病，应避免使用免疫检查点抑制剂，或在严密监测下使用。

4.2 肿瘤特征

肿瘤分期及负荷：对于肿瘤负荷较小、一线治疗后疗效显著的患者，可选择相对温和的维持方案（如免疫单药）；而对于肿瘤负荷较大、进展风险较高的患者，应考虑更积极的联合维持方案（如靶向联合免疫）。

肿瘤分子分型及生物标志物：随着精准医学的发展，肿瘤分子分型及生物标志物（如VEGF表达水平、PD-L1表达水平、TMB、MSI-H/dMMR等）已成为指导治疗方案选择的重要依据。例如，PD-L1表达阳性或TMB高的患者可能更受益于免疫单药维持治疗；而VEGF高表达的患者可能更适合靶向治疗或靶向联合免疫治疗。

4.3 一线治疗方案及疗效

一线治疗方案的类型：若一线治疗采用化疗，后续维持治疗可选择靶向治疗或免疫治疗；若一线治疗采用靶向治疗，后续可考虑换用另一种靶向药物、免疫治疗或联合治疗；若一线治疗采用免疫联合方案，后续可考虑免疫单药维持或继续联合治疗。

一线治疗的疗效及持续时间：一线治疗达到CR或PR的患者，维持治疗的目标是巩固疗效，可选择与一线治疗机制不同的方案或继续使用一线治疗中有效的药物；若一线治疗仅达到SD，且持续时间较短（如

4.4 药物耐受性及安全性

一线治疗期间的不良反应：若患者在一线治疗期间出现严重的药物相关不良反应（如3级以上手足皮肤反应、免疫相关肺炎等），后续维持治疗应避免使用同类药物，选择耐受性更好的方案。

药物的长期毒性：维持治疗通常需要长期进行，因此需充分考虑药物的长期毒性（如靶向药物可能引起的心血管毒性、免疫治疗可能引起的慢性免疫相关不良反应等），选择长期使用安全性良好的药物。

5. 未来发展趋势与挑战

5.1 个体化维持治疗策略

随着基因测序、液体活检等技术的发展，基于患者肿瘤分子特征、免疫状态及动态变化的个体化维持治疗将成为未来的发展方向。例如，通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA）监测肿瘤基因突变情况，及时调整维持治疗方案；根据患者的免疫细胞亚群、细胞因子水平等选择最适合的免疫治疗方案。

5.2 新型药物及联合治疗方案的研发

新型靶向药物：针对MET、FGFR、Claudin 18.2等新兴靶点的药物正在研发中，这些药物可能为晚期肝癌的维持治疗提供新的选择，尤其对于一线治疗耐药的患者。

双特异性抗体：双特异性抗体可同时靶向两个不同的抗原（如PD-1和CTLA-4、PD-1和VEGF等），具有更强的抗肿瘤活性和更好的选择性，目前已进入临床试验阶段，有望成为晚期肝癌维持治疗的新方案。

细胞治疗：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗、T细胞受体（TCR）-T细胞治疗等细胞治疗技术在血液系统肿瘤中已取得显著疗效，目前也在探索其在实体瘤（包括肝癌）中的应用，未来可能成为晚期肝癌维持治疗的重要手段。

5.3 克服耐药性的策略

耐药性是晚期肝癌维持治疗面临的主要挑战之一。未来的研究将重点探索耐药机制，并针对性地开发克服耐药的策略，如联合使用不同作用机制的药物、开发逆转耐药的药物、采用间歇性给药方案等。

5.4 真实世界研究与长期随访数据的积累

目前多数维持治疗方案的证据来自临床试验，而真实世界中患者的情况更为复杂。因此，需要开展更多真实世界研究，评估维持治疗方案在广泛人群中的疗效和安全性。同时，长期随访数据的积累对于明确维持治疗的长期获益和风险至关重要。

6. 结论

晚期肝癌的维持治疗是改善患者预后的关键环节，其目标是在一线治疗基础上进一步延长生存期、提高生活质量。当前，以靶向治疗和免疫治疗为基础的维持方案已成为主流，包括靶向单药、免疫单药及联合治疗等，不同方案各有其疗效和安全性特点。在临床实践中，应根据患者的肝功能状态、体力状态、肿瘤特征、一线治疗疗效及药物耐受性等因素，个体化选择最适合的维持治疗方案。

未来，随着精准医学技术的发展、新型药物的研发及联合治疗策略的优化，晚期肝癌的维持治疗将迎来更多突破，为患者带来更长的生存获益。然而，仍需克服耐药性、缺乏生物标志物指导等挑战，通过更多高质量的临床研究和真实世界数据，不断完善维持治疗策略，推动晚期肝癌治疗水平的进一步提升。

来源：癌症放疗患者之舵