摘要：宾夕法尼亚大学和斯克里普斯研究所的科学家团队在《自然》期刊上发表的突破性研究中，首次精确定位了大脑中负责维持慢性疼痛的特定神经元群体。这些位于臂旁核区域的Y1R神经元不仅在初次伤害后保持长期活跃状态，更重要的是它们可以被神经肽Y信号有效抑制，为全球约20%饱受

信息来源：https://www.nature.com/articles/d41586-025-03272-5

宾夕法尼亚大学和斯克里普斯研究所的科学家团队在《自然》期刊上发表的突破性研究中，首次精确定位了大脑中负责维持慢性疼痛的特定神经元群体。这些位于臂旁核区域的Y1R神经元不仅在初次伤害后保持长期活跃状态，更重要的是它们可以被神经肽Y信号有效抑制，为全球约20%饱受慢性疼痛折磨的患者带来了治疗新希望。

研究团队通过精密的神经追踪技术发现，这些携带神经肽Y受体的神经元在小鼠遭受神经损伤后会持续数周保持异常活跃状态，即使初始伤害已经愈合。更令人振奋的是，当研究人员通过光遗传学技术精确阻断这些神经元的活动时，实验动物的慢性疼痛显著减轻，但对急性疼痛的正常保护反应依然完好无损。这一发现为开发既能缓解慢性疼痛又不影响正常疼痛保护功能的精准治疗方法奠定了坚实基础。

宾夕法尼亚大学生物学家尼古拉斯·贝特利教授强调，这些Y1R神经元构成了慢性疼痛感知网络的核心组件。与传统认知不同，疼痛并非仅仅是感觉信号的简单传递，而是一个高度动态和可塑的神经过程。当大脑面临更紧急的生存需求时，内源性神经肽Y系统能够有效抑制这些持续性疼痛神经元，展现了人体自身具备的强大镇痛机制。

臂旁核的疼痛调控机制解析

称为臂旁核的大脑区域中的神经元（如图）与产生疼痛感有关，这种疼痛感在初次受伤后仍会持续很长时间。图片来源：Mike Agliolo/科学照片库

臂旁核作为大脑中一个相对较小但功能关键的区域，长期以来被认为主要负责处理来自身体的各种感觉信息并将其传递给其他脑区。然而，这项最新研究揭示了其在慢性疼痛维持中的核心作用，彻底改变了科学界对这一脑区功能的认识。

通过高分辨率的神经活动成像技术，研究团队发现Y1R神经元在臂旁核内呈现分散分布模式，但它们之间通过复杂的神经网络相互连接，形成了一个功能上高度协调的疼痛维持系统。这些神经元在接受初始伤害信号后，会经历一种被称为"中枢敏化"的过程，使其对后续刺激变得异常敏感并保持长期活跃状态。

实验数据显示,当研究人员通过药理学手段人工激活这些Y1R神经元时，即使没有任何外部伤害刺激，实验小鼠也会表现出典型的疼痛行为,包括舔舐患处、回避接触和运动能力下降等。这一结果直接证明了这些神经元在慢性疼痛产生中的因果关系，而非仅仅是疼痛过程中的被动参与者。

更加引人注目的是，研究团队发现了一个精妙的内源性疼痛调控机制。当实验动物面临饥饿、脱水或恐惧等生存威胁时，大脑会释放大量神经肽Y到臂旁核区域。这种内源性神经肽Y能够直接结合到Y1R神经元表面的受体上，显著降低这些神经元的活性，从而减轻慢性疼痛的感知强度。

斯克里普斯研究所的神经科学家安·肯尼迪博士解释说，这种机制在进化上具有重要的适应性意义。当动物面临比疼痛更迫切的生存需求时，大脑会智能地调整疼痛感知的优先级，使个体能够专注于应对更重要的威胁。这种内在的镇痛系统为理解传统镇痛方法如冥想、针灸等的神经机制提供了新的理论基础。

慢性疼痛治疗的创新靶点

这项研究最重要的临床转化价值在于为慢性疼痛治疗提供了全新的药物靶点。传统的疼痛治疗方法主要依赖阿片类药物，虽然短期内有效,但长期使用面临成瘾风险和耐药性问题。而Y1R神经元和神经肽Y系统的发现为开发安全有效的慢性疼痛治疗药物开辟了全新路径。

目前全球约有15-20%的成年人饱受慢性疼痛困扰,这一比例在老年人群中更是高达30-40%。慢性疼痛不仅严重影响患者的生活质量,还给医疗系统带来巨大经济负担。据统计，仅在美国，慢性疼痛每年造成的经济损失就超过6000亿美元。

研究团队正在与制药公司合作，开发能够选择性激活神经肽Y受体或增强内源性神经肽Y释放的药物。初步的药理学研究显示，通过鼻喷剂或注射方式给予神经肽Y类似物，能够在不影响正常急性疼痛反应的情况下，有效缓解慢性疼痛症状。

更具前景的是基因治疗方法的探索。通过载体将编码神经肽Y的基因导入特定脑区，可能实现长期稳定的镇痛效果。这种方法已在帕金森病等神经系统疾病的治疗中显示出良好的安全性和有效性，为其在慢性疼痛治疗中的应用提供了参考。

此外，研究结果还为开发客观的慢性疼痛评估方法提供了可能。传统上，疼痛评估主要依赖患者的主观报告，缺乏客观的生物学指标。通过监测Y1R神经元的活动水平，医生有望获得评估疼痛严重程度和治疗效果的客观指标，这对于临床诊断和治疗方案制定具有重要意义。

临床转化前景与挑战

尽管这项研究在基础科学层面取得了重大突破,但从实验室到临床应用仍面临诸多挑战。首先是物种差异问题。虽然小鼠和人类在基本的神经解剖结构上具有相似性,但在具体的神经回路连接和功能调控方面可能存在显著差异。

加拿大麦吉尔大学的疼痛研究专家杰弗里·莫吉尔教授指出，目前对于"慢性疼痛"的定义和评估标准仍存在争议。在动物实验中，研究人员通常将伤后数周的疼痛行为视为慢性疼痛的指标,但最新的临床研究表明，真正的慢性疼痛可能需要数月甚至数年的时间才能完全建立。

药物开发方面也面临技术挑战。神经肽Y是一种相对较大的蛋白质分子,难以通过血脑屏障进入大脑。研究团队正在探索多种给药策略，包括鼻腔给药、靶向载体系统以及可透过血脑屏障的小分子神经肽Y受体激动剂等。

安全性评估是另一个关键考虑因素。神经肽Y在大脑中广泛分布，参与调节食欲、情绪、认知等多种生理功能。因此，需要开发高度选择性的药物，确保在缓解疼痛的同时不会干扰其他正常生理过程。

斯坦福大学医学院的神经科学家薇薇安·陶菲克博士强调，这项研究的意义不仅在于发现了新的治疗靶点，更重要的是为慢性疼痛的机制研究提供了新的理论框架。未来的研究需要进一步探索不同类型慢性疼痛(如神经病理性疼痛、炎症性疼痛等)是否都涉及相同的Y1R神经元通路，以及个体差异如何影响这一机制的功能。

研究团队计划在未来几年内启动人体临床试验，首先验证Y1R神经元活动与人类慢性疼痛之间的关联性，然后测试神经肽Y类药物的安全性和有效性。如果临床试验成功，这将为全球数亿慢性疼痛患者带来真正的治疗希望。

来源：人工智能学家