摘要：衰老，仿佛是一场悄无声息的侵蚀，它悄然蚕食着我们身体的每一个角落，让皮肤失去弹性、记忆渐趋模糊、器官功能日渐衰退，甚至引发一系列慢性疾病如阿尔茨海默症、心血管问题和骨质疏松。

衰老，仿佛是一场悄无声息的侵蚀，它悄然蚕食着我们身体的每一个角落，让皮肤失去弹性、记忆渐趋模糊、器官功能日渐衰退，甚至引发一系列慢性疾病如阿尔茨海默症、心血管问题和骨质疏松。

这些变化并非偶然，而是源于干细胞功能的退化——这些细胞本是人体修复和再生的“建筑师”，却在岁月的洗礼下逐渐疲惫，进入一种名为“细胞衰老”的僵局状态。在这种状态下，细胞停止分裂，却顽固地存活下来，分泌出炎症因子，形成一股“炎症风暴”，加速全身组织的退化。

这种现象在现代科学中被视为衰老的“潜在原因”之一，与慢性炎症和衰老细胞积累密切相关，后者通过分泌促炎分子进一步恶化环境，导致干细胞耗竭，即丧失再生能力。面对这一全球性挑战，科学家们长久以来寄希望于干细胞疗法，但如何让这些细胞在衰老环境中持久作战，仍是一个难题。

2025年9月4日发表于《细胞》杂志的一项开创性研究，由中国科学院、首都医科大学等机构的研究团队主导，首次通过基因工程打造出“抗衰老干细胞”，在老年食蟹猴身上实现了系统性逆转衰老迹象。这一实验成功，为人类对抗老龄化社会提供了全新的再生医学路径。研究人员通过这一工作，揭示了干细胞在对抗退行性衰老方面的潜力，强调了从实验室到临床的转化意义。

这项研究的灵感源于对衰老机制的深刻洞察：衰老不是局部问题，而是全身性干细胞功能衰竭的连锁反应，甚至可以追溯到自然界的永生模型，如水螅这种淡水生物群落，它被科学家描述为“仅仅是一个活跃的干细胞社区”，通过无限再生逃脱死亡，其关键在于FoxO蛋白的持续表达。

研究团队聚焦于人类间充质祖细胞（mesenchymal progenitor cells，简称MPCs），这是一种从骨髓或脂肪组织中提取的多能干细胞，能分化成骨骼、软骨、脂肪等多种组织类型，在修复损伤中扮演关键角色。然而，随着年龄增长，这些细胞的守护者——长寿基因FOXO3——在细胞核中的活性急剧下降，导致它们易受氧化应激（类似于体内“锈蚀”过程）和慢性炎症的侵袭，最终陷入衰老陷阱。

为此，科学家们运用基因编辑技术（如CRISPR“分子剪刀”），精准提升FOXO3的表达，使MPCs转化为“衰老抵抗细胞”（senescence-resistant cells，简称SRCs）。这些SRCs就像一支经过特训的“再生部队”，不仅自身更耐久，还能分泌外泌体（exosomes）——一种纳米级的小囊泡，宛如细胞间的“信使”，携带着miRNA和蛋白质等抗衰信号，穿越血液循环，到达全身各处，清除“僵尸细胞”（即衰老细胞），激活修复通路，并抑制炎症因子如TNF-α的过度释放。

这种机制的精妙在于，它不只是替换老化细胞，而是通过系统性“对话”重塑衰老环境，提供广谱的“老年保护”（geroprotection），从而延缓多器官衰老时钟。FoxO3蛋白特别通过结合DNA开启或关闭基因，响应细胞应激，促进健康衰老和延长寿命，这也是为什么FOXO3被公认为人类长寿基因。在体外测试中，SRCs展示了更大的抗年龄相关应激能力，具体是通过编辑FOXO3基因产生一种修饰的FoxO3蛋白（FOXO3 2SA/2SA），使其停留在细胞核中，增强保护性基因的转录活性。

值得一提的是，SRCs的低免疫原性设计，使得它们即使来自捐赠者，也能安全移植，避免传统干细胞疗法的排斥风险。这项创新源于对灵长类组织中FOXO3下降的观察（通过单细胞RNA测序验证），并在体外培养中反复测试，确保SRCs在模拟衰老条件下仍保持活力。

在这一基因工程奇迹的基础上，研究团队设计了一项为期44周的临床前试验，将SRCs静脉注射到8只老年食蟹猴（相当于人类60岁以上）体内，对照组则使用普通MPCs或空白载体。

食蟹猴作为实验模型的独特之处在于，其生理结构与人类相似度高达93%，包括大脑、海马区和生殖系统的老化模式，这使得结果更具转化潜力。为了更精确评估年龄影响，研究人员首先根据年龄将食蟹猴分层为四个组：A1组（3-5岁，相当于人类9-15岁）、A2组（10-12岁，相当于人类30-36岁）、A3组（16-19岁，相当于人类48-57岁）和A4组（19-23岁，相当于人类57-69岁），重点针对最老的A4组进行细分实验，一组注射生理盐水（作为车辆对照）、另一组注射正常/野生型干细胞（WTCs，携带两个正常FOXO3拷贝的人类胚胎干细胞），第三组注射SRCs。老年猴子每两周注射一次，持续44周，这大约相当于人类三年的时间跨度，整个过程全程监测安全性，无任何严重不良事件发生，如免疫排斥或肿瘤生长，这为未来人类应用奠定了坚实基础。

从注射后数周起，SRCs组猴子的变化便逐步显现：全身细胞衰老标志物如p21蛋白水平下降超过30%，慢性炎症指标显著降低，组织退化迹象逆转，整个身体仿佛被注入一股青春活力。

具体到大脑，MRI扫描显示结构更致密，海马区体积增大，猴子在记忆和学习任务中的表现提升20%，这相当于将生物年龄倒退10年，暗示SRCs能对抗神经退行性疾病如阿尔茨海默症的核心病理——β-淀粉样斑块积累。

更精确的记忆评估通过威斯康星通用测试装置（WGTA）进行：在训练中，猴子从两个相同盒子中取食，测试时食物隐藏在其中一个盒子旁，三秒挡板阻挡后，猴子需记住位置；SRCs组的准确度显著高于生理盐水组，而正常干细胞组与对照组无显著差异。同时，基于MRI的结构分析显示，SRCs治疗缓解了年龄相关的脑萎缩，大脑连接恢复到年轻猴子（A1组）的水平，特别是七个脑区之间的结构连接，包括对工作记忆至关重要的前额叶皮层，这进一步证明了其保护神经退行性变的效果。

生殖系统也迎来复兴：雄性猴子的精子质量和活力改善，卵巢功能恢复，激素水平如雌激素回升，缓解了年龄相关的生育衰退，这对探讨女性更年期干预具有启发性。骨骼和心血管方面，骨密度增加，心脏泵血效率增强，动脉硬化风险降低，进一步证明SRCs的多器官修复能力。

具体而言，使用微型CT X射线成像技术观察到年龄相关骨丢失逆转：生理盐水组老年猴子显示显著牙骨丢失，而SRCs组的牙齿结构更类似于年轻猴子，正常干细胞组虽有改善但不如SRCs明显；此外，肺和心脏的血管生成得到改善，主动脉增厚减少，神经元突起更长，减少了与阿尔茨海默相关的β-淀粉样蛋白和磷酸化-tau，肾脏和大脑的矿化（异常钙沉积）也显著降低。

研究通过单核RNA测序和生物信息学分析，揭示这些效果的部分源于SRCs外泌体：单独纯化外泌体注射后，也能模拟全细胞疗效，减少炎症并促进再生，这开启了“无细胞药物”的可能性——储存简便、安全性更高。

为进行全身评估，研究人员测量了来自10个系统和61种组织的基因上调和下调变化，SRC治疗恢复了其中54.10%的衰老相关基因改变，最大恢复出现在海马体（记忆巩固中心）、输卵管和结肠等区域，而正常干细胞仅恢复约31.15%。

此外，使用SA-β-Gal蓝色染料测量衰老细胞，SRCs显著减少了大脑、心脏、肺等多器官中的衰老细胞数量，使其接近年轻猴子水平，正常干细胞仅在肺部有效但对大脑无明显影响。相比之下，普通MPCs的效果有限，仅能局部缓解，无法实现这种全局逆转。整个试验数据存档于中国国家基因组数据中心，供全球科学家验证。

这项研究的深远影响，不仅限于实验室，更点亮了人类抗衰老的希望之光。想象一下，未来通过一针SRCs注射，就能延缓认知衰退、恢复生育力和增强骨骼强度，应对全球老龄化危机——据预测，到2050年，65岁以上人口将达16亿。

这项工作证明，再生医学能“重写”衰老脚本，从被动治疗转向主动预防，特别是针对干细胞耗竭这一衰老标志，提供增强的再生能力以抵抗炎症微环境。当然，挑战仍存：如何优化基因编辑效率、确保长期疗效，以及应对伦理监管。尽管研究期间SRCs耐受性良好，具有肿瘤抑制特性表明可能不会诱导肿瘤生长，但长期效果仍需进一步评估。但在灵长类模型上的成功，已为临床试验铺路，激发了从神经科学到生殖医学的跨领域合作，甚至可能降低骨质疏松等慢性疾病的风险，后者常导致致命跌倒。

研究者强调，这一技术突破是应对老龄化社会的“新武器”，而国际媒体则赞叹它“恢复了猴子的活力，照亮人类长寿之路”。随着外泌体疗法的兴起，这一发现或将催生新一代抗衰产品，推动健康寿命延长，成为再生医学的里程碑。如果安全问题得到确认，我们可能很快看到SRCs在人类中的测试，这将标志着从动物模型向临床转化的关键一步。

来源：科技袁人袁岚峰视频