“最毒乳腺癌”治疗有新招！南京医科大学与苏州大学合作使肿瘤体积大减

摘要：三阴性乳腺癌 (TNBC) 缺乏激素受体和 HER2 表达，在乳腺癌治疗中带来了巨大的治疗挑战。免疫治疗的疗效经常受到肿瘤微环境 (TME) 免疫抑制特性的影响。因此，发现有效的靶点以阻止 TNBC 进展并增强免疫治疗的有效性是至关重要的。

【导读】三阴性乳腺癌 (TNBC) 缺乏激素受体和 HER2 表达，在乳腺癌治疗中带来了巨大的治疗挑战。免疫治疗的疗效经常受到肿瘤微环境 (TME) 免疫抑制特性的影响。因此，发现有效的靶点以阻止 TNBC 进展并增强免疫治疗的有效性是至关重要的。

9月29日，南京医科大学/苏州大学研究人员合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Targeting c-Myc enhances immunotherapy efficacy in combination with Ras inhibitor in triple-negative breast cancer”，本研究中，研究人员在三阴性乳腺癌（TNBC）中观察到 c-Myc 表达升高，从细胞周期药物库中鉴定出的 Ras 抑制剂沙利雷塞被确认为在 c-Myc 过表达的 TNBC 中具有强大协同作用的药物。沙利雷塞与 c-Myc 敲低联合应用显著抑制了体外肿瘤细胞的侵袭性并诱导其凋亡。在体内，这种联合疗法显著提高了 PD-L1 阻断的疗效，导致小鼠 TNBC 模型中肿瘤体积缩小、肺转移抑制以及免疫微环境重塑。

研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是指缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）表达的乳腺癌亚型，是所有乳腺癌中最具侵袭性的类型，也被称为“最毒乳腺癌”。TNBC 占所有乳腺癌病例的 15% 至 20%，TNBC 的异质性以及有效治疗靶点的缺乏进一步增加了治疗的复杂性。因此，化疗仍是 TNBC 治疗的主要手段。在最近的几项临床试验中，免疫疗法被认为是一种可行的治疗方案；然而，结果喜忧参半，往往不尽人意。试验表明了免疫检查点抑制剂（ICIs）在治疗方面的巨大潜力，但也表明其在三阴性乳腺癌（TNBC）中的疗效存在差异且有限，这强调了进一步阐明 TNBC 的肿瘤微环境（TME）并确定有效靶点以增强 ICIs 协同作用的必要性。上述见解证明了探索新的治疗策略以提高 ICIs 反应性的合理性。

靶向 c-Myc 联合 Salirasib 能协同抑制三阴性乳腺癌细胞的侵袭和迁移

三阴性乳腺癌（TNBC）具有侵袭性强和易转移的特点，这凸显了抑制肿瘤细胞侵袭和远处转移的治疗意义至关重要。为了阐明这一点，研究人员采用迁移实验发现，联合治疗组显著抑制了细胞侵袭，而单药治疗组则不然。此外，通过伤口愈合实验观察到，协同治疗组中三阴性乳腺癌细胞的迁移能力显著降低。研究人员进一步分析了迁移蛋白的表达情况。靶向抑制 c-Myc 和沙利雷塞单药治疗均增强了 E-钙粘蛋白的表达，同时抑制了 MMP-9、MMP-2 和波形蛋白的表达。尤其是，联合治疗对这些蛋白的表达水平产生了更显著的影响。这些发现表明，靶向 c-Myc 和 Salirasib 的协同作用可能有效抑制三阴性乳腺癌细胞的侵袭和迁移。此外，研究结果表明，用沙利雷塞处理 shc-Myc 三阴性乳腺癌细胞可显著降低上皮间质转化（EMT）。这种减少程度明显比任何单一疗法都更为显著，进一步证实了这两种疗法之间的协同作用。总之，这些发现表明，联合抑制 c-Myc 和靶向 Ras 通路不仅能抑制三阴性乳腺癌细胞的侵袭和迁移，而且为限制三阴性乳腺癌的转移提供了一种很有前景的策略。

沙利雷塞与靶向 c-Myc 联合使用协同抑制三阴性乳腺癌细胞迁移和侵袭

结论

总之，本研究通过药物库筛选方法发现，在 c-Myc 过表达的三阴性乳腺癌细胞中，抑制 c-Myc 与 Salirasib 联合使用具有协同抗肿瘤作用。这种组合显著增强了抗肿瘤活性和免疫治疗效果。在原发性和转移性三阴性乳腺癌模型中的体内验证进一步证实了其治疗潜力。这些发现为增强 c-Myc 阳性三阴性乳腺癌免疫治疗效果的潜在联合方法提供了证据。

参考资料：