摘要：国际权威学术期刊《细胞·基因组学》（Cell Genomics）近日发表了一项突破性研究成果，来自复旦大学生物医学研究院王磊&桑庆、上海交通大学医学院附属第九人民医院匡延平团队等联合多家单位首次系统揭示了人类卵子与胚胎发育缺陷的遗传基础，通过大规模全外显子组测

国际权威学术期刊《细胞·基因组学》（Cell Genomics）近日发表了一项突破性研究成果，来自复旦大学生物医学研究院王磊&桑庆、上海交通大学医学院附属第九人民医院匡延平团队等联合多家单位首次系统揭示了人类卵子与胚胎发育缺陷的遗传基础，通过大规模全外显子组测序分析，不仅明确了37个已知致病基因的临床诊断价值（确诊率达13.2%），更发现了123个全新候选基因，为反复试管婴儿失败患者提供了精准诊疗的新方向。

图形摘要

不孕难题：卵子与胚胎缺陷的黑箱被打开

卵子/胚胎缺陷病例队列的遗传学评估流程图

据世界卫生组织统计，全球约15%育龄夫妇受不孕症困扰，其中相当比例归因于卵子成熟障碍、受精失败或胚胎早期停滞——这些被称为卵子与胚胎缺陷的病症，往往导致体外受精（IVF）或卵胞浆内单精子注射（ICSI）反复失败。然而长期以来，其遗传机制如同黑箱：传统检查手段难以在体外受精尝试前评估卵子质量，而临床上约30%-40%的此类病例始终找不到明确病因。就像修理精密仪器需要先查明故障零件，解决生殖问题同样需要精准定位遗传缺陷，这项研究首次为这类患者建立了系统的遗传诊断框架。

核心发现：从单一基因到完整图谱

已知致病基因相关卵子/胚胎缺陷病例队列的总体分析概览

研究团队历时多年，对全国12家生殖医学中心招募的3,627例患者（均经历至少两次IVF/ICSI失败）进行了全外显子组测序。结果显示：

01 已知致病基因确诊率突破

在37个既往报道的关联基因中，共发现479例携带致病突变（占13.2%），其中TUBB8基因（编码纺锤体组装关键蛋白）占比最高达47%，是导致卵子成熟停滞的头号元凶；其次是PATL2基因（9.4%），与卵母细胞mRNA调控异常相关。值得注意的是，仅这两个基因就解释了近六成已知遗传病因。

基于人群分析与基因集富集鉴定的新易感基因

02 123个全新候选基因浮出水面

通过创新性结合病例对照分析和基因集富集技术，团队筛选出123个未被认知的潜在致病基因。实验验证显示，如CNTD2（调控细胞周期转换）、INCENP（维持染色体分离）等基因的突变，会直接破坏卵子减数分裂或胚胎早期发育的关键环节。

03 遗传模式与临床表型深度关联

研究揭示不同缺陷类型存在特异遗传标记：

卵子成熟障碍：TUBB8等微管蛋白基因主导（占该类病例17.5%）

受精失败：TUBB8联合WEE2基因突变常见（占15.3%）

胚胎停滞：TLE6等母源复合体基因突变突出（占9.3%）

新易感基因的功能验证实验

未来展望：从经验性治疗到精准医学

卵子/胚胎缺陷相关IVF失败患者的遗传诊断临床管理路径

过去面对反复失败的夫妻，医生常陷入试错循环——调整促排方案、更换培养条件，但收效有限。现在通过基因检测，能明确30%-50%患者的根本病因，进而制定个性化方案。例如：

携带TUBB8突变的患者，传统ICSI效果差，但采用卵母细胞激活技术或供卵可能更有效；

发现PADI6基因缺陷（影响卵子透明带形成）时，需警惕胚胎植入失败风险；

对于检出新候选基因突变者，团队正开发针对性的分子干预策略。

更深远的影响在于预防：通过遗传咨询，高风险家庭可提前评估自然妊娠可能性，或选择胚胎植入前遗传学检测（PGT）技术阻断缺陷传递。研究团队下一步还将扩展非编码区变异检测（如启动子、增强子区域），探索表观遗传修饰（DNA甲基化等）的影响、建立多组学整合数据库，涵盖卵子/胚胎单细胞转录组数据等，团队的目标是构建完整的生殖遗传缺陷图谱，让每个不孕家庭都能获得病因明确的解决方案。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00268-X

2025年12月09-12日 中国 • 上海

来源：Yonic