摘要：我们常常认为，代际传承的蓝图几乎完全由DNA序列这一本“天书”所决定。然而，生命的故事远比这更为复杂和迷人。想象一下，如果祖辈的生活方式，他们的饮食、经历的环境，能够以某种方式在我们的细胞中留下印记，甚至悄悄地影响我们的寿命，这将是怎样一幅景象？这听起来像是科
我们常常认为，代际传承的蓝图几乎完全由DNA序列这一本“天书”所决定。然而，生命的故事远比这更为复杂和迷人。想象一下，如果祖辈的生活方式，他们的饮食、经历的环境，能够以某种方式在我们的细胞中留下印记，甚至悄悄地影响我们的寿命，这将是怎样一幅景象？这听起来像是科幻小说，但在生命科学的前沿，一扇通往“后天获得性状遗传”的大门正在被缓缓推开。
9月25日，《Science》的研究报道“Lysosomes signal through the epigenome to regulate longevity across generations”，为我们揭示了一个惊人的生命机制。研究团队以微小的秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）为模型，发现了一个连接细胞“消化系统”，溶酶体（lysosome）、表观遗传（epigenome）与跨代长寿的完整信号链。这个故事的核心在于，一个个体在肠道（soma）中感受到的代谢信号，能够通过一种巧妙的“快递”系统，将特定的蛋白质“包裹”送入生殖细胞（germ line），重塑后代的表观遗传图谱，从而将长寿的“祝福”传递下去。
这不仅仅是一个关于线虫长寿的发现，它挑战了我们对遗传的传统认知，为理解衰老、代谢与遗传之间的深层联系提供了全新的视角。
故事的起点，位于细胞内一个不起眼却至关重要的细胞器——溶酶体。它如同细胞的“回收处理中心”和“营养感知中枢”，负责分解代谢废物，并时刻监测着细胞的能量状态。研究人员早就知道，激活溶酶体中的某些通路能够显著延长寿命。其中一个关键分子，是一种名为LIPL-4的溶酶体酸性脂肪酶（lysosomal acid lipase）。
在这项研究中，研究人员首先利用了一种经过基因改造的线虫，在其肠道组织中特异性地过表达LIPL-4蛋白（这些线虫被称为 lipl-4 Tg）。肠道是线虫主要的代谢器官，类似于人类的肝脏和脂肪组织。正如预期，这些线虫体内的溶酶体脂质分解（lysosomal lipolysis）过程被激活，它们也因此获得了更长的寿命。
然而，真正激动人心的发现发生在后续的遗传实验中。研究人员进行了一个巧妙的杂交实验，他们让这些长寿的 lipl-4 Tg 雌雄同体线虫与普通的野生型（wild-type, WT）雄性线虫交配。他们的子一代（F1）中，有一半携带了 lipl-4 转基因，另一半则是普通的野生型。这并不奇怪。
奇迹发生在更远的后代身上。研究人员追踪到了孙代（F2），甚至曾孙代（F3）。为了排除转基因本身的直接影响，他们特意挑选出那些不携带lipl-4 转基因的野生型后代进行寿命分析。这些后代在遗传上与普通线虫无异，但它们的祖辈（P0代）却经历过LIPL-4诱导的长寿。
结果令人震撼。数据显示，来自 lipl-4 Tg 祖辈的第三代野生型后代（T2 WT，即第二代非转基因后代）的平均寿命，比来自普通野生型祖辈的同代后代，显著延长了约18%。这意味着，祖辈由LIPL-4诱导的长寿效应，在没有遗传LIPL-4基因本身的情况下，依然传递给了孙辈。这是一种清晰的跨代遗传（transgenerational inheritance）现象。长寿，似乎变成了一种可以继承的“记忆”。
这种“记忆”显然不是编码在DNA序列里的，因为它不依赖于特定基因的传递。那么，承载这份记忆的“信使”究竟是什么？研究人员将目光投向了表观遗传学，研究那些不改变DNA序列，但能影响基因表达并可遗传的分子修饰。
表观遗传修饰就像是在DNA这本大书上做的“笔记”，比如DNA甲基化、组蛋白修饰等，它们告诉细胞哪些基因应该被“大声朗读”（开启），哪些应该“保持沉默”。在衰老和长寿研究中，一些组蛋白修饰，如组蛋白H3第四位赖氨酸三甲基化（H3K4me3）和第九位赖氨酸二甲基化（H3K9me2），被认为是跨代遗传的重要标记。
研究人员首先检测了这些“明星”标记。然而，在长寿的 lipl-4 Tg 线虫中，H3K4me3和H3K9me2的整体水平与普通线虫相比并无显著变化。这条线索似乎断了。
不放过任何蛛丝马迹的研究人员，决定扩大搜索范围，系统性地筛选了其他多种组蛋白H3的甲基化修饰。终于，他们在数据的海洋中捕捉到了一个强烈的信号。通过蛋白质印迹（Western blot）分析，他们发现，在 lipl-4 Tg 线虫体内，组蛋白H3第79位赖氨酸的二甲基化（H3K79me2）和三甲基化（H3K79me3）水平出现了显著的大幅上调。相较于野生型，H3K79me2的水平提升了约1倍，而H3K79me3的水平更是惊人地提升了近1.5倍。
找到了这个潜在的“幽灵”印记，下一个问题是：这些多出来的甲基化标记，具体“贴”在了基因组的哪些位置？为了绘制这幅精细的表观遗传地图，研究人员动用了染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）技术。这项技术可以精确地定位特定组蛋白修饰在全基因组范围内的分布。
分析结果清晰地显示，与野生型线虫相比，lipl-4 Tg 线虫的基因组中，H3K79me2和H3K79me3的“浓度”确实更高了。这些富集的信号，尤其集中在基因转录起始位点（transcription start sites, TSS）周围约1kb的区域内。这暗示着，H3K79甲基化水平的提升，可能正在系统性地调控着一大批基因的表达活性，而这或许就是长寿效应的分子基础。
H3K79甲基化，这个一度被忽视的表观遗传标记，就这样从幕后走向了台前，成为了解开跨代长寿之谜的关键钥匙。
H3K79甲基化通常被认为是基因转录激活的标志。既然在 lipl-4 Tg 线虫中，这个标记的水平普遍升高，那么必然有一些关键的下游基因被“唤醒”，从而执行延长寿命的指令。为了找到这些基因，研究人员进行了一次漂亮的数据整合分析。
他们将描绘H3K79me2/me3基因组分布的ChIP-seq数据，与揭示基因表达水平的RNA测序（RNA-seq）数据进行了交叉比对。在数千个发生变化的基因中，他们筛选出了一个交集：那些既被H3K79me2和H3K79me3标记显著富集，同时其自身的转录水平也明显上调的基因。
在500个同时被两种甲基化标记富集的基因中，有42个基因的表达在 lipl-4 Tg 线虫中显著升高。而在这42个候选基因中，一个名为 his-71的基因引起了研究人员的极大兴趣。原因无他，his-71 编码的不是一个普通的蛋白质，而是一个特殊的组蛋白变体——H3.3。
这是一个令人兴奋的发现，它揭示了一个潜在的正反馈循环：一个激活性的表观遗传标记（H3K79me），竟然富集在了一个编码组蛋白（H3.3）的基因上，而这个组蛋白正是承载该标记的载体！
组蛋白H3.3与细胞分裂时才被整合进DNA的“常规”组蛋白H3（canonical H3）不同，它可以在细胞的任何时期（不依赖于DNA复制）被动态地替换到基因组中。这种特性使H3.3成为一个理想的、能够响应环境和代谢变化来重塑染色质的“调节器”。更有趣的是，以往的研究表明，H3.3相比常规H3，似乎更容易被K79位点甲基化。
那么，这个H3.3变体HIS-71，是否就是整个跨代长寿故事中的“主角”呢？为了验证这一点，研究人员进行了一系列堪称典范的功能实验。
首先是“必要性”验证。他们构建了 his-71 基因的缺失突变体。如果HIS-71是必需的，那么在没有它的情况下，LIPL-4的长寿效应应该会大打折扣。实验结果与预测完全一致：在缺失了 his-71 的线虫中，原本由LIPL-4带来的高达53%的寿命延长效应，急剧下降到了仅有13%。这表明，HIS-71是LIPL-4通路发挥长寿作用的核心执行者。
接着是“充分性”验证。如果HIS-71的增加本身就能导致长寿，那么仅在肠道中过表达它，是否就能模拟LIPL-4的效果？研究人员构建了只在肠道过表达 his-71 的转基因线虫。结果，这些线虫的寿命也得到了显著延长，延长幅度达到了约25%。
这一系列的证据，将HIS-71牢牢地锁定在了舞台中央。由溶酶体脂解引发的长寿信号，通过某种机制，促进了肠道中 his-71 基因的表达，从而推动了长寿效应。但跨代遗传的谜题还远未解开。肠道中的变化，是如何通知远在“生殖禁区”的卵子和精子，并将这份“长寿记忆”刻入下一代的生命程序中的呢？
这是整个研究中最具挑战性，也是最令人惊叹的部分。根据经典的魏斯曼屏障（Weismann barrier）理论，体细胞（soma）与生殖细胞（germ line）之间存在着一道严格的壁垒，体细胞中后天获得的性状，通常无法遗传给后代。然而，越来越多的证据表明，这道屏障并非坚不可摧。
研究人员提出了一个大胆的假说：会不会是肠道细胞产生的HIS-71蛋白质本身，作为信息的载体，直接穿越了组织屏障，进入了生殖细胞？
为了验证这个看似天方谭的想法，他们设计了一个巧妙的追踪实验。他们在肠道特异性表达的 his-71 基因末端，融合上了一个小小的“旗帜”，FLAG标签。这样，产生的HIS-71蛋白就会带上这个独一无二的标记。随后，他们解剖出这些线虫的生殖腺，用能够识别FLAG标签的荧光抗体进行染色。
在显微镜下，一幅令人难以置信的画面出现了：在生殖腺的卵母细胞（oocyte）中，清晰地检测到了明亮的FLAG荧光信号！这意味着，在肠道中合成的HIS-71蛋白，确实完成了“跨界旅行”，成功抵达了卵细胞内部。
这条“偷渡”的路径是什么？研究人员联想到了线虫体内一种已知的跨组织物质运输机制，卵黄蛋白（vitellogenin）的运输。卵黄蛋白是巨大的脂质转运蛋白，在肠道中合成后，被分泌到体腔，然后通过卵母细胞表面的一个名为RME-2的内吞受体（endocytic receptor）被摄取，为胚胎发育提供营养。这个过程就像一个高效的“星际货运系统”。
HIS-71会不会是搭上了这趟“顺风车”？为了验证这一点，他们使用了RNA干扰（RNAi）技术，分别在肠道中“沉默”了负责运输的 rme-2 受体基因和编码卵黄蛋白的基因。结果发现，一旦这条货运路线被切断，肠道来源的HIS-71蛋白就无法再进入卵母细胞，卵细胞内的FLAG荧光信号消失了。
最关键的一步，是将这种物理运输与跨代长寿的生理功能联系起来。研究人员在 lipl-4 Tg 祖辈的子一代（T1）中，通过RNAi干扰 rme-2，暂时性地阻断了HIS-71向生殖系的运输。然后，他们检测了其孙代（T2）的寿命。结果是决定性的：当HIS-71的跨组织运输被阻断后，LIPL-4诱导的跨代长寿效应也随之完全消失了。
至此，一条完整的“信息流”被建立起来：肠道细胞感知到代谢信号，上调HIS-71蛋白的表达；这些HIS-71蛋白借助卵黄运输系统，从肠道“漂流”到生殖细胞；进入生殖细胞的HIS-71蛋白，作为表观遗传记忆的载体，将长寿信息传递给下一代。
故事还有一个关键环节没有闭合。肠道来源的HIS-71蛋白进入了生殖细胞，它又是如何在后代体内被“激活”并发挥作用的呢？回想一下，最初的发现是H3K79甲基化水平的升高。那么，在生殖细胞中，是哪一位“史官”负责执笔，在HIS-71这个“史书”的第79位赖氨酸上，刻下这道关键的甲基化印记呢？
负责催化H3K79甲基化的酶，被称为DOT1-like（DOT1L）蛋白。在线虫中有6个候选的同源基因。研究人员通过RNAi筛选，发现其中一个名为 dot-1.3的基因至关重要。当在 lipl-4 Tg 线虫中敲低 dot-1.3 的表达时，其长寿效应被大幅削弱，寿命延长从47%降低到了16%。同时，由LIPL-4诱导的H3K79me2和H3K79me3水平的升高，也被完全抑制了。
DOT-1.3这位“史官”在哪个“部门”工作呢？研究人员给内源的DOT-1.3蛋白也贴上了荧光标签。观察结果显示，DOT-1.3蛋白的表达，非常专一地局限在生殖系中，在肠道或其他体细胞中完全检测不到。
这一发现非常关键，它意味着整个过程是跨组织分工协作的：
1. 肠道（体细胞）：负责感知代谢信号，并生产和“出口”HIS-71蛋白。
2. 生殖系：负责“进口”HIS-71蛋白，并利用自身特有的“工具”，DOT-1.3，对其进行关键的H3K79甲基化修饰。
为了进一步确认DOT-1.3在生殖系中的核心作用，研究人员再次进行了一系列巧妙的实验。他们发现，仅在生殖系中特异性地敲除 dot-1.3，就足以消除LIPL-4的长寿效应。反之，在一个本身缺失 dot-1.3 的长寿线虫中，只要在生殖系重新“装回”DOT-1.3，其长寿表型就能被完美地“拯救”回来。
更令人振奋的是，研究人员发现，仅仅是在生殖系中过表达DOT-1.3，就足以让普通线虫的寿命延长约19%。并且，这种长寿效应同样是可以跨代遗传的！这些线虫的孙代（T2），即便自身不再过表达DOT-1.3，其寿命依然比普通线虫延长了16%。这表明，只要生殖系中的H3K79甲基化水平被“人为”提高，这个长寿的表观印记就能被稳定地传递下去。
至此，所有的拼图都已归位。一个完整而优雅的跨代长寿调控网络呈现在我们眼前。
这项研究所揭示的，很可能并非一个孤立的现象，而是一个更为普适的生命调控原则。LIPL-4诱导的溶酶体脂解，只是激活这条通路的一种方式。那么，其他已知的、与溶酶体相关的长寿途径，是否也汇入了同一条河流呢？
研究人员将目光投向了另外两个大名鼎鼎的信号通路：mTORC1和AMPK。它们都是细胞内核心的营养感受器，与溶酶体的功能密切相关。简而言之，抑制mTORC1或激活AMPK，都能促进长寿。
实验结果再一次印证了他们的猜想。
mTORC1通路：在抑制mTORC1信号的长寿线虫（raga-1 突变体）中，其寿命延长效应同样依赖于HIS-71和DOT-1.3。更重要的是，这种长寿效应也是可以跨代遗传的。
AMPK通路：通过人为改造，将AMPK的关键亚基AAK-2“拴”在溶酶体上，可以持续激活溶酶体AMPK信号，从而使线虫长寿。研究发现，这种长寿效应不仅同样可以跨代遗传给后代（孙代寿命延长17%），而且其机制也完全依赖于HIS-71的表达和DOT-1.3的甲基化功能。
热量限制（饥饿）：作为一种经典的、能跨物种延长寿命的干预方式，饥饿同样被纳入了验证范围。研究显示，饥饿诱导的线虫寿命延长，也完全依赖于HIS-71和DOT-1.3的存在。饥饿状态下，线虫体内的 lipl-4 和 his-71 基因转录水平均会上调，H3K79me2的水平也随之升高。
这些结果如百川归海，将多个看似独立的代谢长寿途径，统一到了“HIS-71/DOT-1.3”这条核心的跨代表观遗传轴上。
现在，我们可以清晰地描绘出整个故事的全貌了：当线虫的肠道溶酶体感知到特定的代谢信号（如脂质分解增强、mTORC1信号减弱、AMPK信号增强，或饥饿），会激活肠道细胞中的转录程序，显著上调H3.3变体HIS-71的表达。这些新合成的HIS-71蛋白，搭乘着卵黄蛋白的“运输船”，从肠道出发，浩浩荡荡地进入生殖系的卵母细胞中。在卵细胞内，生殖系特异的甲基转移酶DOT-1.3早已在此等候，它在这些外来的HIS-71蛋白的第79位赖氨酸上，留下了二甲基化和三甲基化的“印记”。这些携带着表观遗传“记忆”的组蛋白，随着受精卵的发育，被整合进后代的基因组中，调控其基因表达，最终赋予了它们更长的寿命。这份“祝福”甚至可以继续传递给下一代，直到数代之后，这个印记才会逐渐被稀释和遗忘。
这项里程碑式的研究，为我们描绘了一幅令人惊叹的生命图景。生命体的不同组织之间，存在着远超我们想象的复杂通讯。一个体细胞（肠道）的代谢状态，可以通过蛋白质的直接运输，深刻地影响生殖细胞的表观遗传状态，进而塑造后代的命运。这为挑战“魏斯曼屏障”提供了坚实而具体的分子证据。
这项发现的意义，远远超出了线虫的培养皿。它引发了一系列发人深省的思考：在哺乳动物，乃至人类中，是否存在类似的机制？我们的饮食习惯、代谢健康状况，是否也在通过某种我们尚未知晓的途径，将某些“印记”传递给我们的子孙？这为我们从一个全新的维度——跨代代谢表观遗传——来理解和干预衰老及相关代谢性疾病，打开了想象的空间。
当然，这个故事还有许多未解之谜。例如，携带H3K79甲基化的HIS-71在后代体内，究竟是如何具体调控下游基因来延长寿命的？这份跨代记忆为何会在大约三到四代后逐渐消退？是否存在一种主动的“擦除”机制，以确保物种对环境变化的适应性？
解开这些谜题，将是未来研究的重点。但无论如何，这项研究已经告诉我们：生命是一条连续的长河，每一代都承载着来自祖辈的、超越DNA序列本身的信息。我们从祖先那里继承的，确实，不止是基因。这份隐藏在表观遗传密码中的“遗产”，或许正以一种我们才刚刚开始理解的方式，静静地影响着我们的生老病死。
参考文献
Zhang Q, Dang W, Wang MC. Lysosomes signal through the epigenome to regulate longevity across generations. Science. 2025 Sep 25;389(6767):1353-1360. doi: 10.1126/science.adn8754. Epub 2025 Sep 25. PMID: 40997170.
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来源：生物探索一点号1