袁伟杰教授：肿瘤相关性肾病临床及病理学特征

摘要：恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要慢性疾病之一，近年来肿瘤肾脏病学逐渐引起人们的关注。在第十二届肾脏病学新进展西湖论坛上，上海交通大学医学院附属第一人民医院袁伟杰教授受邀以《肿瘤相关性肾病临床及病理学特征》为题进行报告，分享了肿瘤相关性肾病领域的研究进展。本文对

恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要慢性疾病之一，近年来肿瘤肾脏病学逐渐引起人们的关注。在第十二届肾脏病学新进展西湖论坛上，上海交通大学医学院附属第一人民医院袁伟杰教授受邀以《肿瘤相关性肾病临床及病理学特征》为题进行报告，分享了肿瘤相关性肾病领域的研究进展。本文对报告内容进行概述。

一、肿瘤相关性肾病的临床现状

恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要慢性疾病之一，肿瘤相关性肾病发生率也在升高。肿瘤相关性肾病的定义是肿瘤本身或肿瘤治疗过程中导致的肾脏损伤，临床以AKI、CKD、电解质、酸碱平衡紊乱常见。肾损伤与肿瘤治疗相互影响，并影响患者的预后。

多项研究对肿瘤相关性肾病的发生率进行调查。既往一项meta分析纳入8项危重恶性肿瘤研究数据，结果发现有1932/4107例患者发生AKI，AKI发生率12%~69.4%，汇总发生率52%，其中实体瘤发生率48%，血液系统肿瘤61%；对16项非危重恶性肿瘤研究数据的分析显示有51 211/292 874例患者发生AKI，AKI发生率4.26%~45%，汇总发生率23%[1]。肿瘤相关CKD的发生率在12%~25%不等[2]。东欧大型肿瘤数据库分析( 2019~2020年)显示，恶性肿瘤CKD患病率在肾癌（50%）、尿路上皮癌（33.6%）和胰腺癌（19.6%）较高，在结肠癌（5.3%）和脑肿瘤（2.5%）较低，有49%膜性肾病由肺癌、结直肠癌或乳腺癌引起。肿瘤患者的CKD 患病率明显高于一般人群，与患者的年龄和癌症类型有关。

二、肿瘤相关性肾病的发生机制

肿瘤相关性肾病的发生机制分为实体肿瘤相关肾损伤、血液肿瘤相关肾损伤以及肿瘤治疗药物相关肾损伤三方面（图1）。

图1. 肿瘤相关性肾病的发生机制

实体肿瘤相关肾损伤的发生机制主要为免疫反应诱发肾脏病。肿瘤可分泌肿瘤相关抗原，如 THSD7A、NELL-1 和 PLA2R，在辅助性 T 细胞相互作用，促进 B 细胞分化为成熟浆细胞，分泌与这些抗原相关的抗体，并形成抗原-抗体免疫复合物，沉积在GBM上，导致膜性肾病[3]。

血液系统肿瘤相关肾损伤涉及多种因素，包括肿瘤相关损伤和治疗相关损伤。白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病可引起高钙血症、肿瘤侵袭、髓外造血、副蛋白分泌和血栓性微血管病（TMA）等，通过血管收缩、脱水、肾小管受挤压、肾小管堵塞、肾小球损伤、补体激活等导致肾损伤；治疗过程中也可能出现溶瘤综合征、TMA或肾毒性药物应用等导致肾损伤[4]。

肿瘤治疗药物相关肾损伤的发生机制与药物种类相关，传统化疗药物、靶向药物或免疫治疗药物通过不同途径引起肾脏损伤。具体机制见表1。

表1. 肿瘤治疗药物相关肾损伤发生机制[5-7]

三、肿瘤相关肾病的临床与病理联系

肿瘤相关肾病的病理生理学机制复杂，病理类型与临床表现关系复杂。AKI是肿瘤相关性肾病最常见的临床表现，多种疾病可通过不同机制引起AKI。肿瘤相关肾病临床病变多样化，同类型肿瘤可致不同病理变化，不同类肿瘤也可导致相同病理变化[2]。多发性骨髓瘤肾损伤有多种形式（图2）。

图2. 多发性骨髓瘤肾损伤的病理表现。A 轻链沉积肾病（该患者临床表现为慢性肾功能不全），B 肾淀粉样变性（该患者临床表现为肾病综合征），C 轻链管型肾病（该患者临床表现为急性肾损伤）

“肿瘤治疗”也可能诱导多种类型肾损伤[8]（图3）。细胞毒性化疗、靶向治疗和免疫治疗可引起从肾小球到集合管的肾单位各个部位的肾脏疾病谱。血管内皮生长因子通路抑制剂是目前应用最多的一类靶向药物，可引起AKI、高血压或蛋白尿等，病理可表现为TMA、急性小管间质病变或肾小球病变[9]；酪氨酸激酶抑制剂是众多靶向药物中发展最快、种类最多的靶向药之一，可引起AKI、蛋白尿、电解质异常、肿瘤溶解综合征等肾脏损伤[10]；蛋白酶体抑制剂引起的肾脏损伤可表现为TMA、足细胞病、AKI等[11]；免疫检查点抑制剂相关肾损伤主要表现为急性肾小管、间质病变，也可出现肾小球病变，通常发生在ICIs使用 4-16 个月后，增加剂量及联合用药均可带来更严重肾毒性作用[12]；CAR-T疗法肾损伤与细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征等有关[13]

图3. 肿瘤治疗相关肾损伤

肿瘤相关肾病的防治

在肿瘤相关肾损伤的管理中，平衡抗肿瘤治疗的生命延长与肾脏保护至关重要，需同时关注对症处理减缓肾脏疾病进展与持续肿瘤治疗（除危及生命的肾损伤外）两方面。此外，不同机制引起的肾损伤在临床管理中防治方法不同，需结合临床情况进行分析。

传统药物肾损伤的防治

传统药物多为细胞毒药物，其肾毒性呈剂量依赖性，此类药物作用靶点特异性不强，对全身增生活跃的细胞，如血细胞、肠道、小管上皮细胞均有广泛影响。在化疗前医师需根据GFR调整药物剂量，治疗前、后充分水化以保证尿量，同时严密监测肾功能和尿蛋白情况，必要时更换或暂停该药物。

铂类肾损伤的防治

需识别存在铂类肾毒性风险的患者，包括高剂量铂或曾使用过铂类药物、存在基础肾损伤以及同时应用其他肾毒性药物的患者，其他潜在危险因素包括：高龄、女性、吸烟、低白蛋白血症、高血压史以及同时给予紫杉醇[14]。预防措施通常会采用水化利尿来预防肾损伤的发生，当Scr>1.5 mg/dl或eGFR[14]。

靶向药物肾损伤的防治

靶向药物肾损伤的防治目前缺乏循证医学指南支持。VEGF抑制剂相关性肾损伤患者若出现中度至重度蛋白尿则中断或终止使用药物；终止使用抗VEGF通路抑制剂药物可显著降低蛋白尿，但部分患者仍持续存在蛋白尿。对于持续存在蛋白尿的患者，可使用ACEI或ARB，但目前还没有对照研究进行获益评估。蛋白酶体抑制剂相关肾损伤患者的治疗方式主要是停用药物、支持治疗，大部分的患者可在停药后缓解。如出现药物相关的TMA，与其他TMA一样，可使用小剂量皮质类固醇, 如甲泼尼龙或利妥昔单抗等的使用有利于缓解TMA，必要时可使用血浆置换，新型的药物依库珠单抗也在部分肿瘤相关药物所致的TMA中表现有临床获益。

免疫检查点抑制剂相关肾损伤的防治

接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者，需在每个周期前检查肌酐水平，评估肾脏功能。若发生肾脏损伤需根据疾病程度调整进一步治疗[15]（图4）。

图4. 免疫检查点抑制剂相关肾损伤防治推荐

此外，针对“抗体类”抗肿瘤药物剂量调整方案，国内指南也已发布推荐意见[14]（图5）。

图5. 恶性肿瘤患者用药期间发生肾损伤时抗体类抗肿瘤药物的剂量调整

小结

肿瘤患者常合并肾脏损伤，且随患者生存率改善，肾脏损伤发生率将会提高。临床表现及病理类型多样化是其特征，需结合病史与原发性肾损伤相鉴别。抗肿瘤药物是肾损害最常见的诱发或加重因素，用药剂量需考虑GFR因素，并持续监测药物副作用。一旦发生需根据具体病情及用药种类，采取减量、停药措施，并给予对症支持治疗，必要时使用激素及免疫抑制剂。

参考文献

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1. BMC Cancer. 2023. 23(1):1123.

2. CA Cancer J Clin. 2021. 71(1):47-77.

3. Front Med (Lausanne). 2024;11:1368457.

4. Nat Rev Nephrol. 2021. 17(6):386-401.

5. 闫菲菲,段建春,王洁. 中国肺癌杂志,2015,18(09):580-586.

6. Abbas A, et al. Target Oncol. 2015;10(4):487-99.

7. Kidney Int. 2015. 87(5):909-17.

8. Rosner MH, et al. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1770-1781.

9. Int Urol Nephrol. 2024. 56(8):2635-44.

10. Front Immunol. 2024. 15:1369118.