未收录于ICHQ3D附录的元素杂质PDE评估策略技术分享（下）

摘要：上文我们提及部分锌（Zn）、铝（Al）、硅（Si）、等未收录于ICH Q3D附录的元素（未收录于ICHQ3D附录的元素杂质PDE评估策略技术分享（上）），如何科学建立PDE并制定控制策略，成为行业亟需解决的难点。本期文章微源检测实验室将继续完善归纳总结。

上文我们提及部分锌（Zn）、铝（Al）、硅（Si）、等未收录于ICH Q3D附录的元素（未收录于ICHQ3D附录的元素杂质PDE评估策略技术分享（上）），如何科学建立PDE并制定控制策略，成为行业亟需解决的难点。本期文章微源检测实验室将继续完善归纳总结。

PART/ 01 部分未收录元素杂质PDE评估

铯（Cesium）CAS7440-46-2

▪ 澳大利亚工业化学品引进计划铯盐评估声明中，铯盐的重复给药毒性终点摘要如下：

锆（Zirconium）CAS7440-67-7

▪ ProvisionalPeer-ReviewedToxicityValues（临时对等审核毒性值）中，锆的口服亚慢性慢性参考剂量为0.00008mg/kg/day，PDE按50kg计算，即0.04mg/day（口服）。

▪ EPA关于重复剂量研究，口服，大鼠，根据糖尿病发病率显著增加、雌性大鼠空腹血糖水平较高和雄性大鼠胆固醇水平较高现象，确定LOAEL为0.79mg/kg/day，研究持续时间为整个生命周期；F1=5，从大鼠推断到人类数据；F2=10，考虑人类个体差异；F3=1，持续整个生命周期的研究；F4=1，用于与母体毒性相关的胎儿毒性F5=10，依据LOAEL，BW=50kg，PDE=0.79×50/5/10/1/1/10=79μg/day（口服）

TWA=5mg/m3，成人每日呼吸量：28800L/day，即28.8m3/day，连续吸入量=5mg/m3×8小时/天×5天/周÷（24小时/天×7天/周）=1.19mg/m3，日吸入剂量=1.19mg/m3×28.8m3/day=34.28mg/day，物种间外推的UF1为1，职业人群外推普通人群(种内)的UF2为2，UF3和UF4为1，暴露途径由吸入外推至口服的UF5为1，PDE=34.28mg/day÷2=17.14mg/day（吸入/口服）。

钇（Yttrium）CAS7440-65-5

▪ TWA=1mg/m3；成人每日呼吸量：28800L/day，即28.8m3/day，连续吸入量=1mg/m3×8小时/天×5天/周÷（24小时/天×7天/周）=0.238mg/m3，日吸入剂量=0.238mg/m3×28.8m3/day=6.8mg/day，物种间外推的UF1为1，职业人群外推普通人群(种内)的UF2为2，UF3和UF4为1，暴露途径由吸入外推至口服的UF5为1。PDE=6.8mg/day÷2=3.4mg/day（吸入/口服）。

铁（Iron）CAS7439-89-6

▪ ProvisionalPeer-ReviewedToxicityValues（临时对等审核毒性值）中，铁的口服亚慢性慢性参考剂量为0.7mg/kg/day，PDE按50kg计算，即35mg/day（口服）。

钆（Gadolinium）CAS7440-54-2

▪ ProvisionalPeer-ReviewedToxicityValues（临时对等审核毒性值）中，钆的口服亚慢性慢性参考剂量为0.04mg/kg/day，PDE按50kg计算，即2mg/day（口服）。

镥（Lutetium）CAS7439-94-3

▪ ProvisionalPeer-ReviewedToxicityValues（临时对等审核毒性值）中，镥的口服亚慢性慢性参考剂量为0.4mg/kg/day，PDE按50kg计算，即20mg/day（口服）。

镁（Magnesium）CAS7439-95-4

▪ ECHA通过口服途径的毒性通过食品科学委员会(SCF)确定的成年人的上摄入水平(UL)来解决，UL=250mg/day，相当于镁的3.6mg/kgbw/day（按体重70kg计算）（通过从250mgMg/day的NOAEL进行路径间外推来获得系统性影响的DNEL）（口服，250mg/day，3.6mg/kg/day）。

铈（Cerium）CAS7440-45-1

▪ ECHA重复剂量口服毒性—NOEL(亚急性，2周，SD大鼠):150mg/kgbw/day，PDE=150mg/kg/day×50kg/（5×10×10×1×1）=15mg/day；

▪ ECHA重复剂量毒性吸入-NOAEC(亚慢性，90天，SD大鼠，6小时/天，5天/周)：5mg/m3

▪ 持续日吸入剂量为：5mg/m3×6/24×5/7=0.89mg/m3，即0.89mg/m3×0.29m3/day/0.33kg=0.78mg/kg/day，计算PDE=0.78mg/kg/day×50kg/（5×10×5×1×1）=0.156mg/day（吸入）。

PART/ 02 未收录元素PDE评估的挑战

上下两篇文章中提到的ICHQ3D(R2)基于毒理学数据和临床暴露风险，将元素分为四类，未收录元素指未被列入上述分类且无附录PDE值的元素，其PDE评估核心挑战在于：

▪ 毒性数据缺失：多数元素缺乏系统的毒理学研究，尤其长期低剂量暴露数据；

▪ 区域性差异：部分元素（如铝）在特定地区（如欧盟）有独立限值，但全球缺乏统一标准；

▪ 评估方法论空白：ICH未提供通用评估框架，需依赖其他科学依据。

微源检测技术部专注药物杂质研究，针对部分ICH-Q3D（R2）中未收录的元素杂质进行的PDE评估结果归纳整理，诚请制药企业科研机构同僚沟通交流，酌情参考。

PART/ 03 微源检测药物杂质研究

在药物研发、生产、储存过程的生命周期中，杂质残留检测是药品质量控制的关键环节。微源检测实验室专注药物杂质研究，针对的元素杂质、基因毒性杂质、生物药工艺残留等积累丰富经验，可根据各个法规或药典要求，对样品进行准确分析。检测对象：原料药、辅料、注射剂、药包材及医疗器械等。