摘要：神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和多发性硬化症（MS），传统上被认为是神经元功能障碍和死亡为主要特征的疾病。然而，越来越多的证据表明，免疫系统在这些疾病的发生、发展和病理进程中扮演着至关重要的角色，远非一个被动的旁观者。本综述旨在系统性
神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和多发性硬化症（MS），传统上被认为是神经元功能障碍和死亡为主要特征的疾病。然而，越来越多的证据表明，免疫系统在这些疾病的发生、发展和病理进程中扮演着至关重要的角色，远非一个被动的旁观者。本综述旨在系统性地阐述免疫系统与神经退行性疾病之间错综复杂的关系。我们首先深入探讨了中枢神经系统（CNS）内的常驻免疫细胞，特别是小胶质细胞和星形胶质细胞，在不同疾病阶段所展现出的保护性与损害性并存的双重功能，并详细解析了其表型转换的关键调控通路，如TREM2-APOE信号轴。其次，我们着重论述了CNS并非一个“免疫豁免”的孤岛，而是通过血脑屏障、脑膜淋巴管系统等结构与外周免疫系统进行着持续而动态的对话。外周免疫细胞，包括T细胞、B细胞和单核细胞，能够穿越屏障进入CNS，直接或间接地影响神经炎症和神经元存活。此外，本文还探讨了驱动神经炎症的深层分子机制，包括炎症小体、损伤相关分子模式（DAMPs）以及新兴的“训练免疫”概念，并梳理了基于这些机制的潜在治疗策略，如免疫疗法、干细胞治疗和基因疗法。通过整合现有研究，本综述强调了将神经退行性疾病视为一种涉及中枢与外周免疫失调的系统性疾病的新视角，为理解其复杂病理生理学并开发创新的免疫调节疗法提供了全面的理论基础。
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神经退行性疾病是一类以中枢神经系统（CNS）特定神经元群进行性丧失为特征的异质性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症（MS）等，是导致全球老年人口认知和运动功能障碍的主要原因。长期以来，对这些疾病的研究主要集中在神经元本身的内在缺陷，如蛋白质错误折叠与聚集（例如Aβ和tau蛋白）、线粒体功能障碍和氧化应激等。然而，近二十年的研究彻底改变了这一观念，揭示了免疫系统在神经退行性疾病的整个病程中都扮演着一个主动且核心的角色[1]。
“神经炎症”这一概念，即CNS内发生的炎症反应，已从最初被认为是神经元死亡的次级后果，转变为被公认为驱动疾病进展的关键因素[2]。CNS内不仅存在着常驻的免疫细胞——小胶质细胞，它们如同“哨兵”一样时刻监视着脑内环境的稳定[3]，还存在着能够被激活并参与免疫反应的星形胶质细胞和少突胶质细胞。更重要的是，CNS的“免疫豁免”理论已被修正。血脑屏障（BBB）的完整性在疾病状态下会被破坏，新发现的脑膜淋巴管系统也证实了CNS与外周免疫系统之间存在着直接的物质和细胞交换通路[4, 5]。这使得外周免疫细胞，如T细胞、B细胞和巨噬细胞，能够进入CNS，参与并深刻影响局部的神经炎症环境[6, 7]。
免疫系统的作用是复杂的，呈现出显著的“双刃剑”效应。在疾病早期或特定条件下，免疫反应可能是有益的，致力于清除病理蛋白聚集体和细胞碎片，促进组织修复。然而，慢性的、失控的免疫激活则会释放大量促炎介质，导致神经毒性、突触功能障碍和广泛的神经元死亡，从而加速疾病进程[8]。因此，深入理解调控神经免疫反应的关键细胞、分子通路及其在不同疾病阶段的动态变化，对于揭示神经退行性疾病的根本病理机制和开发有效的治疗策略至关重要[9]。本综述将系统地梳理中枢与外周免疫系统在神经退行性疾病中的多维角色，探讨其相互作用的机制，并总结当前基于免疫调节的治疗干预研究进展。
中枢神经系统（CNS）长期以来被认为是免疫豁免区域，但这一观点已被彻底颠覆。CNS内部拥有一个独特的、由胶质细胞主导的固有免疫系统，它们在维持神经稳态、应对损伤和抵御病原体方面发挥着不可或缺的作用。在神经退行性疾病的背景下，这些胶质细胞的反应尤为关键，其功能失调是驱动病理进程的核心环节。
小胶质细胞是源于卵黄囊的髓系细胞，在胚胎发育早期即定植于CNS，是脑和脊髓中的主要常驻免疫细胞[10, 3]。在健康状态下，小胶质细胞处于“静息”状态，伸出细长的突起不断扫描周围的微环境，监测突触活动、清除代谢废物和凋亡细胞，对维持突触完整性和神经环路的可塑性至关重要[11]。一旦感知到危险信号，如病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），如错误折叠的蛋白质（Aβ、α-突触核蛋白）、ATP或HMGB1，小胶质细胞会迅速被激活[12]。
激活后的小胶质细胞功能呈现出显著的双重性，既可以是神经保护性的，也可以是神经毒性的[8, 13]。在疾病早期或急性损伤阶段，它们转变为吞噬表型，致力于清除有毒的蛋白质聚集体和细胞碎片，并释放抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β）和神经营养因子，以限制损伤并促进修复。然而，在慢性神经退行性疾病中，持续的病理刺激导致小胶质细胞功能失衡，陷入一种慢性的、非解决性的促炎状态[14]。这种状态下的小胶质细胞会持续释放大量的促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）、活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和兴奋性氨基酸，这些物质共同营造了一个对神经元具有高度毒性的微环境，直接导致神经元损伤和死亡，并进一步加剧蛋白质病理的扩散[2, 15]。例如，高浓度的一氧化氮具有显著的神经毒性，而生理浓度下则可能发挥神经保护作用，体现了免疫介质作用的浓度依赖性[16]。
小胶质细胞的表型并非一成不变，而是根据微环境信号动态变化的。研究揭示了小胶质细胞存在着高度的异质性，可以根据其基因表达谱划分为不同的亚群[17, 18]。其中，一种被称为“疾病相关小胶质细胞”（Disease-Associated Microglia, DAM）的亚型在神经退行性疾病研究中备受关注。DAM细胞在阿尔茨海默病模型小鼠的Aβ斑块周围被发现，其特征是下调了稳态基因（如P2ry12、Tmem119）并上调了与吞噬、脂质代谢和炎症相关的基因（如Apoe、Trem2、Cst7）[19]。DAM的出现被认为是一种适应性反应，旨在限制疾病进展，例如通过增强对Aβ的吞噬来保护神经元。触发小胶质细胞向DAM表型转换的关键是一个由TREM2（Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2）和APOE（Apolipoprotein E）组成的信号通路[20]。TREM2是一种位于小胶质细胞表面的受体，能够识别多种配体，包括脂质、凋亡细胞和Aβ寡聚体。TREM2的遗传变异是晚发性阿尔茨海默病的强风险因素[21]。TREM2信号的激活对于小胶质细胞的生存、增殖、吞噬功能以及向DAM状态的完全转化至关重要。使用TREM2激活抗体可以增强小胶质细胞的代谢活性，促进Aβ清除，从而改善AD病理[22]。与此相反，另一种髓系细胞受体TREM1的缺陷则被发现能够改善老龄小鼠的认知功能，表明不同TREM家族成员可能在神经炎症中扮演着拮抗的角色[23]。此外，其他信号通路如miR-155和IFN-γ信号也被证明可以介导保护性小胶质细胞状态的形成[24]，而Arginase-1（ARG1）的表达则在小鼠大脑发育和功能调节中发挥作用[25]。
星形胶质细胞是CNS中数量最多的胶质细胞，传统上被认为是神经元的“支持细胞”，负责营养支持、离子稳态维持、神经递质回收和血脑屏障构建。然而，在疾病状态下，星形胶质细胞也会被激活，经历一个称为“反应性星形胶质细胞增生”的过程。与小胶质细胞类似，反应性星形胶质细胞也存在功能异质性，可大致分为两类：A1型（有害）和A2型（有益）[26]。A1型星形胶质细胞由激活的小胶质细胞释放的IL-1α、TNF和C1q诱导产生，它们会丧失正常的神经支持功能，并开始产生多种神经毒性物质，主动诱导神经元和少突胶质细胞的死亡。相反，A2型星形胶质细胞则通过释放神经营养因子和抗炎分子来促进神经元存活和组织修复。在神经退行性疾病中，A1/A2平衡的失调被认为是加剧神经损伤的重要因素。
除了小胶质细胞和星形胶质细胞，其他胶质细胞也在神经免疫中发挥作用。少突胶质细胞主要负责形成髓鞘，但在阿尔茨海默病等疾病中，它们也显示出双重作用，既可能受损导致脱髓鞘，也可能参与局部的免疫反应[27]。此外，在CNS的边界区域，如脑膜、脉络丛和血管周围间隙，存在着一群不同于实质小胶质细胞的边界相关巨噬细胞（Border-Associated Macrophages, BAMs）。这些细胞在生理和病理条件下都发挥着独特的免疫监视和屏障功能[28]。它们是连接中枢与外周免疫系统的关键节点，能够快速响应血液循环中的炎症信号，并调控外周免疫细胞向CNS的浸润。
长期以来，中枢神经系统（CNS）被视为一个“免疫豁免”的堡垒，由血脑屏障（BBB）严格保护，与外周免疫系统相互隔离。然而，这一经典概念在现代神经免疫学研究中已被大幅修正。CNS与外周免疫系统之间存在着复杂而动态的相互作用，这种对话不仅对维持CNS稳态至关重要，其失调也是驱动神经退行性疾病发生和发展的核心机制[7]。
血脑屏障（BBB）的破坏：BBB是由脑微血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞足突等共同构成的物理和生化屏障，严格控制着物质进出大脑。在健康状态下，BBB有效阻止了外周免疫细胞、抗体和炎症介质的随意进入。然而，在神经退行性疾病中，持续的神经炎症、氧化应激以及病理蛋白的积累均可导致BBB的结构和功能受损[29]。BBB通透性的增加，使得血源性的神经毒性物质，如白蛋白、纤维蛋白原等，能够渗入脑实质[30]。这些血源性蛋白不仅直接对神经元产生毒性，还能激活小胶质细胞和星形胶质细胞，进一步放大神经炎症反应，形成恶性循环。同时，受损的BBB也为外周免疫细胞的浸润打开了通道。
脑膜淋巴管系统的发现：2015年的一项突破性研究在哺乳动物（包括人类）的硬脑膜中发现了功能性的淋巴管系统[4]。这一发现颠覆了CNS没有传统淋巴引流的认知。脑膜淋巴管系统能够将脑脊液（CSF）中的大分子溶质和免疫细胞引流至深颈淋巴结，为CNS的免疫监视和免疫反应的启动提供了直接通路[5]。在神经退行性疾病中，该系统的功能可能受损，影响Aβ等代谢废物的清除，同时也成为外周免疫细胞感知CNS抗原、启动适应性免疫应答的关键场所。例如，在脑肿瘤模型中，脑膜淋巴管调节着肿瘤的免疫微环境和引流[31]。此外，脑脊液中的免疫失调，如CXCL16-CXCR6信号轴的异常，与认知障碍密切相关，也凸显了CSF作为免疫通讯媒介的重要性[32]。
随着屏障的破坏和淋巴引流通道的存在，外周免疫细胞得以进入CNS并参与神经退行性过程[6]。这些细胞的浸润对疾病进程的影响是复杂且依赖于细胞类型和疾病阶段的。
T细胞的角色：T细胞在以自身免疫为特征的多发性硬化症（MS）中的致病作用已非常明确[33]。在其他神经退行性疾病中，T细胞的作用也日益受到重视。例如，在帕金森病模型中，α-突触核蛋白特异性的T细胞被认为参与了对多巴胺能神经元的攻击。研究发现，β-突触核蛋白反应性的T细胞同样可以诱导自身免疫性的CNS灰质变性[34]。不同来源的T细胞亚群功能也存在差异，例如，皮肤与肠道印记的T细胞亚群在中枢神经系统自身免疫中发挥着不同的作用[35]。然而，T细胞的作用并非完全有害，特定亚群如调节性T细胞（Tregs）具有免疫抑制功能，能够缓解神经炎症。例如，肠道菌群代谢产物丙酸可以通过增加Treg细胞来改善MS症状[36]。
B细胞与抗体：B细胞作为适应性免疫的另一关键组分，通过产生抗体和分泌细胞因子参与疾病过程。在MS中，B细胞耗竭疗法（如抗CD20单抗）的成功证明了其致病作用。在其他神经退行性疾病中，B细胞的作用也逐渐被揭示[37]。例如，针对神经元表面抗原的自身抗体可能导致神经元功能障碍。创新的治疗策略，如利用嵌合自身抗体受体（CAAR）的T细胞，可以选择性地清除产生致病性自身抗体的B细胞，已在自身免疫性脑炎模型中显示出巨大潜力[38]。
单核细胞与巨噬细胞：血液中的单核细胞是巨噬细胞的前体。在神经炎症发生时，它们会被招募至CNS，分化为巨噬细胞。这些外周来源的巨噬细胞与常驻的小胶质细胞在功能上既有重叠也有区别[39]。它们通常表现出更强的吞噬能力和炎症反应性。虽然它们在清除病理蛋白方面可能更有效，但其强烈的促炎反应也可能加剧组织损伤。区分单核细胞来源的巨噬细胞和小胶质细胞是理解神经炎症动态的关键，而Cxcr4等标志物为这种区分提供了可能[40]。
神经退行性疾病的发生发展不仅局限于CNS，还受到全身免疫状态的深刻影响。
免疫衰老与慢性低度炎症：衰老是神经退行性疾病最大的风险因素。随着年龄增长，免疫系统会发生功能性衰退，即“免疫衰老”（immunosenescence），其特征是适应性免疫应答减弱和先天免疫系统慢性激活[41]。这种状态导致了一种全身性的、慢性的、低度炎症状态，被称为“炎症性衰老”（inflammaging）。这种持续的全身炎症会削弱BBB的完整性，并为神经炎症的发生提供一个“易感”背景，从而促进神经退行性疾病的启动和发展[42]。
肠道-脑轴：肠道拥有人体最庞大的微生物群落和免疫系统。肠道菌群及其代谢产物通过所谓的“肠道-脑轴”与大脑进行双向通讯，而免疫系统是其中的关键媒介[43]。肠道菌群失调（dysbiosis）可导致肠道屏障功能受损（“肠漏”），使得细菌产物（如脂多糖LPS）进入血液循环，引发全身性炎症[44]。这些炎症信号可以传递到大脑，激活小胶质细胞，促进神经炎症。例如，在帕金森病中，肠道炎症被认为是疾病的早期事件，TLR4信号通路介导的肠道炎症能够促进α-突触核蛋白的病理改变和神经退行[45]。肠道菌群还通过调节外周免疫细胞（如T细胞亚群）的平衡来间接影响CNS的免疫状态[46,47]。
生活方式与环境因素：现代生活方式，如高脂高糖的“西方饮食”和城市化生活，也被证明与慢性炎症和神经退行风险增加有关。西方饮食可以通过激活NLRP3炎症小体，诱导先天免疫细胞的重编程，导致持续的炎症状态[48, 49]。城市生活相关的炎症表型也与饮食和代谢变化密切相关[50]。这些研究表明，系统性的免疫调节失衡是连接环境因素与神经退行性疾病风险的重要桥梁。
深入理解驱动神经免疫反应的分子通路，是开发精准、有效治疗策略的前提。近年来，随着分子生物学和免疫学技术的发展，我们对神经炎症背后的精细调控网络有了前所未有的认识，从而涌现出众多具有潜力的治疗新靶点。
先天免疫系统是抵御威胁的第一道防线，其核心在于通过模式识别受体（PRRs）感知危险信号，并迅速启动炎症反应。在无菌性的神经退行性疾病中，内源性的损伤相关分子模式（DAMPs）是激活先天免疫的关键。
炎症小体的角色：炎症小体是一种多蛋白复合物，在感知到DAMPs或PAMPs后，能够激活Caspase-1，进而切割并活化促炎细胞因子IL-1β和IL-18的前体。NLRP3炎症小体是研究最为广泛的一种，它能被多种与神经退行性疾病相关的信号激活，包括Aβ聚集体、α-突触核蛋白、活性氧和线粒体功能障碍等。炎症小体的过度激活被认为是驱动神经炎症和细胞焦亡（一种炎性细胞死亡方式）的关键机制[51]。
DAMPs及其受体：当细胞受损或死亡时，会释放多种DAMPs，这些分子如同“警报素”，向免疫系统发出危险信号。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是典型的DAMPs之一，它在细胞核内参与DNA修复和转录调控，一旦被释放到细胞外，就能通过结合TLR4和RAGE等受体，强烈诱导炎症反应[52]。HMGB1与其他警报素（如IL-1α）一样，功能具有双重性，既能启动组织修复程序，也能在失控时加剧炎症损伤[53]。此外，S100蛋白家族也是重要的DAMPs，它们在新生儿中甚至能通过编程免疫细胞来提供对败血症的保护[54]。靶向DAMPs及其受体是抑制无菌性炎症的重要策略[12]。
cGAS-STING通路：细胞质DNA感应通路cGAS-STING是近年来发现的另一条重要的先天免疫通路。当细胞质中出现异常的DNA（如来自受损线粒体的mtDNA）时，cGAS会结合DNA并催化产生第二信使cGAMP，后者激活STING蛋白，最终导致I型干扰素和促炎细胞因子的产生。该通路在自身免疫性疾病和抗病毒感染中作用明确，越来越多的证据表明它也参与了神经退行性疾病中的神经炎症过程[55]。例如，凋亡caspases能够通过抑制线粒体DNA诱导的I型干扰素反应来维持免疫稳态，这一机制的失调可能与神经炎症相关[56]。
传统观点认为，只有适应性免疫系统（T细胞和B细胞）才具有记忆功能。然而，“训练免疫”（Trained immunity）这一概念的提出，揭示了先天免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、小胶质细胞）在受到初次刺激后，能够通过表观遗传和代谢重编程，在再次遇到相同或不同刺激时产生更强烈的反应[57]。这种“记忆”并非抗原特异性的，而是广谱的。例如，β-葡聚糖（一种真菌细胞壁成分）能够通过训练先天免疫细胞，增加髓系细胞的生成和抗肿瘤活性[58, 59]。这种训练甚至可能通过表观遗传修饰跨代遗传，增强后代的感染抵抗力[60]。在神经退行性疾病的背景下，训练免疫的概念为我们提供了新的视角。一方面，慢性的病理刺激可能“错误地”训练小胶质细胞，使其长期处于一种高度反应性的促炎状态。另一方面，利用训练免疫的原理，通过特定的刺激物（如BCG疫苗）对先天免疫进行有益的重编程，可能成为一种预防或治疗神经退行性疾病的新策略。一项令人振奋的研究表明，通过先天免疫训练，可以促进老年小鼠大脑中髓鞘的再生，这为治疗脱髓鞘相关疾病提供了新思路[61]。
基于对神经免疫机制的深入理解，多种旨在调节免疫反应的治疗策略正在被积极探索，并部分显示出潜力。
靶向特定细胞和分子的免疫疗法：这是目前最精准的策略之一。例如，针对阿尔茨海默病的免疫疗法，早期主要集中于利用抗体清除Aβ，尽管结果不尽如人意，但为后续研究奠定了基础[62]。现在，焦点更多地转向调节小胶质细胞的功能。如前所述，激活TREM2的抗体能够增强小胶质细胞的保护性功能[22]。此外，利用纳米颗粒递送siRNA来特异性地沉默小胶质细胞中的促炎基因，也是一种极具前景的方法，可以有效减少神经炎症[63]。
干细胞疗法：间充质干细胞（MSCs）因其强大的免疫调节能力和分泌神经营养因子的特性而备受关注。MSCs可以通过旁分泌作用，抑制T细胞增殖，促进巨噬细胞向抗炎的M2表型转化，并减轻小胶质细胞的过度激活，从而在多种神经退行性疾病模型中显示出治疗潜力[64]。
基因疗法：基因疗法为从根本上纠正遗传缺陷或增强神经保护机制提供了可能，已成为多种疾病的关键治疗手段[65]。在神经退行性疾病领域，可以利用病毒载体将神经营养因子（如BDNF、GDNF）的基因递送至特定脑区，以保护濒死的神经元[66]。此外，也可以通过基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）来修复致病基因突变或调控关键免疫基因的表达。
系统性免疫调节：考虑到外周免疫与中枢病变的密切联系，调节全身免疫环境也是一种重要的策略。例如，通过改变肠道菌群（如使用益生菌或粪菌移植）来调节肠道-脑轴，或通过饮食干预来降低全身性炎症水平，都可能对神经退行性疾病产生有益影响。系统性给予某些免疫细胞（如Tregs）或免疫调节因子，也可能通过间接方式改善CNS的免疫微环境[67]。
综上所述，免疫系统在神经退行性疾病中的作用远比我们过去所认识的更为核心和复杂。本综述详细阐述了这一领域的关键进展，描绘了一幅由中枢常驻免疫细胞与外周免疫系统通过多重通路紧密互联、共同塑造疾病进程的全景图。
我们首先明确了以小胶质细胞为核心的CNS固有免疫系统所扮演的双重角色。它们既是清除病理产物、维护组织稳态的“清道夫”，也可能在慢性刺激下转变为持续释放神经毒性物质的“破坏者”。小胶质细胞的表型转换，如向保护性DAM状态的转变，受到TREM2-APOE等关键信号通路的精密调控，这为靶向调节小胶质细胞功能提供了具体的分子靶点。
其次，本综述打破了CNS“免疫豁免”的传统观念，强调了中枢与外周免疫系统之间动态而关键的对话。血脑屏障的受损和脑膜淋巴管系统的存在，共同构成了外周免疫细胞和炎症介质进入CNS并参与局部病理过程的桥梁。T细胞、B细胞等外周免疫细胞的浸润，以及免疫衰老、肠道菌群失调等系统性因素引发的慢性炎症，都深刻地影响着CNS的免疫微环境，证实了神经退行性疾病具有系统性免疫失调的特征。
最后，我们深入探讨了驱动神经炎症的分子基础，从炎症小体、DAMPs到cGAS-STING通路，再到“训练免疫”这一新兴概念，这些机制的阐明为我们理解神经炎症的启动和维持提供了深层见解。基于这些认识，靶向免疫系统的治疗策略，包括精准的分子靶向疗法、干细胞治疗和基因疗法等，正展现出巨大的应用潜力，标志着神经退行性疾病的治疗范式正从单纯的神经保护转向更为综合的神经免疫调节。
总而言之，将神经退行性疾病置于神经免疫学的宏观框架下进行审视，揭示了其病理生理学的核心在于一个失衡的免疫网络。对这一网络的深入理解，不仅重塑了我们对这些毁灭性疾病的认知，也为开发能够真正改变疾病进程的创新疗法开辟了充满希望的新路径。
来源：医学顾事
