摘要：图1. 研究内容示意图作者进一步将体外培养干细胞的突变数据与体内肿瘤突变谱进行对比分析。通过深入挖掘COSMIC数据库，发现TP53在畸胎瘤和畸胎癌中突变频率最高，而在间叶组织来源的未分类肉瘤或神经起源的神经母细胞瘤中则排名较低，这与体外干细胞中TP53突变的
图1. 研究内容示意图作者进一步将体外培养干细胞的突变数据与体内肿瘤突变谱进行对比分析。通过深入挖掘COSMIC数据库，发现TP53在畸胎瘤和畸胎癌中突变频率最高，而在间叶组织来源的未分类肉瘤或神经起源的神经母细胞瘤中则排名较低，这与体外干细胞中TP53突变的分布模式高度一致，提示谱系特异性突变可能与相应起源的肿瘤发生机制存在内在联系。这种相关性为理解体外培养突变的意义提供了重要上下文，表明培养细胞中观察到的突变模式可能反映了它们体内对应肿瘤的易感性。在功能层面，研究团队对突变样本进行了深入的转录组分析，比较突变样本与未突变样本的差异表达基因并进行GSEA富集分析。结果发现，各细胞系中突变样本均表现出特定通路的显著下调。ESCs中，TGF-β信号和p53信号通路最为受损，后者可能直接反映了TP53突变的功能影响；MSCs中，有氧呼吸和TGF-β信号通路明显下调，作者推测线粒体功能在这些细胞中的重要性可能解释了有氧呼吸通路的异常；NSCs中则涉及细胞粘附和神经肽信号通路的异常，这可能意味着细胞偏离了正常的神经特性。进一步按基因功能分类分析发现，癌基因突变样本普遍与分化和发展能力下降相关，而肿瘤抑制基因突变则影响更广泛的细胞过程。通过PCA可视化发现，在神经系中，癌基因和肿瘤抑制基因突变样本均显著偏离未突变样本；在多能干细胞中，所有突变样本均呈现转录偏移但趋势不同；而在间充质系中，仅癌基因突变样本明显偏离未突变集群，提示其表型异常更为显著。特别地，TP53突变在所有细胞系中均导致凋亡和程序性细胞死亡通路的一致下调，表明其功能影响具有保守性。基于等位基因频率的分析还揭示了突变的功能影响机制。癌基因突变通常呈现0.5的等位基因频率，符合杂合突变特征，因为单个突变等位基因就足以发挥功能；而肿瘤抑制基因则可能出现更高的等位基因频率，提示可能发生杂合性缺失事件。研究者通过e-SNP-karyotyping方法证实了17号染色体短臂（TP53所在区域）的单等位基因表达，进一步支持了LOH的存在。综上所述，本研究系统揭示了人类多能干细胞和成体干细胞中普遍存在的癌症相关突变，尤其突出了神经干细胞异常高的突变负荷和突变的谱系特异性分布。这项研究不仅提供了大规模的数据分析，还深入探讨了突变分布的机制和功能影响，建立了突变与基因表达、体内肿瘤突变谱之间的联系。这些突变不仅与基因表达水平和体内肿瘤突变谱相关，还对细胞通路和功能产生显著影响，部分突变甚至是在体外培养过程中新获得的。作者创新性地提出了一套基于突变类型和严重程度的分类框架，将突变样本分为五个风险等级，从最低风险的肿瘤抑制基因杂合突变到最高风险的多个癌基因共存突变，为评估干细胞产品的安全性提供了重要参考。随着干细胞疗法在临床中的应用日益广泛，这类研究对于确保治疗安全性和有效性将发挥越来越重要的作用。相关论文信息研究成果发表在Cell Press旗下期刊Stem Cell Reports上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文▌论文标题：Drivers and implications of lineage-specific cancer-related mutations in human pluripotent and adult stem cells▌论文网址：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213671125002474▌DOI：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2025.102643阅读论文Stem Cell Reports现已加入Cell Press MJS多刊审稿！的前身Cell Press Community Review模式于2021年推出。对于通过Cell Press Multi-Journal Submission“多刊审稿”模式投稿的作者，我们将提供稿件被多本期刊同时考虑的机会。超过80%通过Cell Press Multi-Journal Submission“多刊审稿”模式投稿的文章获得了至少一个或多个期刊的评审。CellPress细胞出版社 来源：老田说科学
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