111。HIF-PHI的临床应用同样需关注Hb波动、血栓风险及心血管安全性。摘要:EPO可与红系祖细胞表面EPO受体结合,促进红系定向干细胞分化、Hb合成及红细胞生成,其合成与分泌高度依赖肾脏功能。然而,CKD患者因肾功能进行性丧失,导致内源性EPO合成不足,同时炎症状态、继发性甲状旁腺功能亢进、尿毒症毒素等可导致EPO活性降低,以及由于红
肾性贫血治疗过程中不应仅关注疗效问题,安全性问题同样重要
EPO可与红系祖细胞表面EPO受体结合,促进红系定向干细胞分化、Hb合成及红细胞生成,其合成与分泌高度依赖肾脏功能。然而,CKD患者因肾功能进行性丧失,导致内源性EPO合成不足,同时炎症状态、继发性甲状旁腺功能亢进、尿毒症毒素等可导致EPO活性降低,以及由于红细胞破坏及丢失增加等原因可共同引发肾性贫血1。肾性贫血是CKD最常见的并发症之一,我国CKD患病率约8.2%2,非透析CKD患者总体贫血患病率28.5%~72.0%,并随着CKD进展而增加,透析患者贫血患病率高达91.6%~98.2%尽管EPO缺乏是CKD贫血的主因之一,但肾性贫血治疗过程中EPO浓度过高,也可能带来其他的安全性风险。
EPO 受体( EPOR )不仅在骨髓细胞中表达,还在血管平滑肌、神经、心肌、视网膜和部分肿瘤细胞中表达3。当 EPO 浓度过高,可能引起以下风险:血压升高:EPO浓度过高可造成CKD患者血管平滑肌增殖、内皮功能障碍和血管收缩,最终导致高血压4,5。
促血栓形成:EPO通过激活血小板、增加红细胞聚集性及促进血管内皮细胞表达促凝因子,显著提高血栓事件风险5。
心血管风险:EPO可能通过激活动脉粥样硬化中的PI3K/AKT/mTOR信号通路来促进动脉粥样硬化斑块形成6。
肿瘤进展风险:EPO受体分布于部分肿瘤细胞及血管内皮细胞。可通过激活多个通路,促进肿瘤细胞的增殖迁移和血管生成3,5。
传统肾性贫血治疗药物ESA治疗期间可造成EPO浓度过高,引起上述安全性事件。
TREAT研究发现,与安慰剂相比,ESA组发生致死性或非致死性卒中的风险显著增加(HR=1.92, 95%CI 1.38-2.68)7。CHOIR研究二次分析提示,无论是高Hb目标值组还是低Hb目标值组,接受高剂量ESA的患者不良事件发生率更高,校正混杂因素后发现应用高剂量ESA可增加CKD患者57%主要复合终点(包括死亡、充血性心力衰竭、卒中和心肌梗死)的发生风险,高靶目标组患者风险也是因为高剂量ESA的使用此外,我国有研究表明,EPO剂量≥200 U/(kg·w) 与Hb波动显著独立相关(OR=4.69,95%CI 3.2-9.3,P=0.030)9。该研究支持了EPO浓度与Hb波动之间的密切联系。Hb作为评估贫血程度的重要指标,其稳定控制对于改善肾性贫血患者的预后同样具有重要意义,Hb变异与CKD患者的不良预后密切相关。一项回顾性队列研究,纳入26,626名诊断为3a期非透析依赖性CKD且Hb在非透析慢性肾脏病(ND-CKD)患者中,Hb波动过大与启动透析和输注红细胞治疗的风险升高相关(图1)10。一项前瞻性、观察性、多中心设计,对1086名维持性血液透析患者进行了为期2年的研究,结果显示,血液透析患者Hb波动过大可增加心脑血管疾病、感染及住院风险(图2)11Hb波动模式被分为六组:处于目标Hb范围(110-130 g/L)内(目标组)、持续低于目标值(Low)组、持续高于目标值(High)组、在目标上限(LAH)附近小幅波动组、在目标下限(LAL)附近小幅波动组,以及跨越目标范围高幅度波动(HA)组
图1.Hb波动与非透析患者临床事件风险之间的关联10Low:低血红蛋白水平; LAL:低血红蛋白水平下的低波动; High:高血红蛋白水平; LAH:高血红蛋白水平下的低波动; HA:跨越目标范围高幅度波动
图2. Hb波动模式对血液透析患者不良事件和死亡率风险的影响总的来说, CKD贫血治疗达标的同时,也应关注EPO浓度过高、Hb波动过大带来的风险。《中国肾性贫血诊治临床实践指南》建议肾性贫血患者初始治疗Hb速度控制在每月10~20 g/L1。因此,探讨如何维持EPO生理浓度、平稳升高Hb,是肾性贫血临床管理的重要课题。HIF-PHI创新机制,为肾性贫血提供治疗新选择
我国可应用的HIF-PHI有罗沙司他及恩那度司他,两药均可用于透析及非透析患者肾性贫血治疗,但在促进内源性EPO生成方面存在一定差异:
在中国一项I期临床研究中,恩那度司他片连续口服给药7天后,1 mg和5 mg组EPO浓度及经时变化特征同单次给药后相似,EPO保持在3~33 IU/L范围内波动;接受与未接受ESAs治疗的非透析及血液透析CKD贫血患者中,服用恩那度司他在2~8 mg剂量范围内,EPO保持在10~50 IU/L范围内波动,与生理性低氧反应程度相近16。罗沙司他药效学研究结果显示,血透患者中罗沙司他1和2 mg/kg组的内源性EPOCmax平均值分别为84和508 IU/L17。而健康人EPO生理浓度范围为5~25 IU/L,可见恩那度司他相对更贴近生理浓度。HIF调控数百个基因,不仅影响内源性EPO生成,还会影响代谢变化、血管生成、肿瘤细胞增殖和迁移、免疫炎症等12,因此HIF-PHI应适度稳定HIF,促使生理浓度EPO释放,并避免其他不良事件发生。HIF-PHI与ESA区别在于前者促进生成内源性EPO13,且EPO水平更贴近生理浓度,避免ESA治疗后高EPO浓度可能带来的不良反应。2020年亚太肾脏学会及2021年KDIGO争议会议指导文件中均指出:HIF-PHI治疗时EPO水平维持在生理浓度范围内可能带来临床获益14-152024年12月《Kidney Diseases》杂志发表了恩那度司他中国Ⅲ期临床试验18。研究纳入156名非透析CKD患者,以2:1的比例随机分配,在最初的8周双盲期接受恩那度司他或安慰剂,然后是16周的开放标签期,此期间所有患者都接受恩那度司他治疗(图3)。主要疗效终点是第7-9周Hb水平较基线的平均变化。总 结
肾性贫血作为CKD的常见并发症,其治疗需兼顾疗效与安全性,关注EPO浓度及Hb波动。传统治疗方案中,ESA虽能有效提升Hb,但易导致EPO浓度过高,进而引发高血压、血栓、心血管事件等安全性问题。新型口服HIF-PHI的出现,为肾性贫血治疗提供了新思路,尤其是恩那度司他,通过促进内源性生理浓度EPO生成,实现Hb平稳提升,减少了因高EPO浓度及Hb波动引起的不良事件发生。相信在未来,随着各类新型药物研究的深入,将助力CKD患者更好地控制肾性贫血,提高患者生活质量,延长生存期。
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来源:医脉通肾内频道一点号1