深度研讨DESTINY-Breast09研究，解析HER2阳性乳腺癌ADC一线治疗

摘要：HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的主要亚型之一，近年来随着抗HER2治疗的发展，该亚型的预后得到极大改善。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道的DESTINY-Breast09研究为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗再树里程碑，德曲妥珠单抗（T-DXd）+帕妥珠单

编者按：HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的主要亚型之一，近年来随着抗HER2治疗的发展，该亚型的预后得到极大改善。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道的DESTINY-Breast09研究为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗再树里程碑，德曲妥珠单抗（T-DXd）+帕妥珠单抗（P）成功挑战标准的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类（THP）方案，取得了长达40.7个月中位无进展生存期（PFS）。为了进一步明确T-DXd+P未来落地临床实践可能存在的种种细节，江苏省人民医院李薇教授携手中国人民解放军总医院的郝晓鹏教授和李健斌教授、复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授、大连大学附属中山医院冀学宁教授围绕DESTINY-Breast09研究深入研讨，从PFS获益、缓解状况、优势人群选择、全病程管理、治疗方案排兵布阵等方面详细解析了该研究为临床实践带来的影响，明确了未来的落地方向。

紫金之巅，再上更高峰：DB09研究契合临床需求，再树抗HER2里程碑

李薇教授：当前晚期HER2阳性乳腺癌治疗还有哪些未满足临床需求？

李健斌教授：HER2阳性乳腺癌的抗HER2治疗方案日益丰富，从曲妥珠单抗、曲帕双靶、酪氨酸激酶抑制（TKI）到抗体偶联药物（ADC），不断提升临床疗效。随之而来的优势人群选择、精准治疗药物排兵布阵、脑转移患者的治疗、如何进一步延长患者生存等问题成为了临床新的未满足需求。我认为，随着DESTINY-Breast09研究的问世，HER2阳性乳腺癌一线治疗将迎来新的改变，进而撬动二线、三线的治疗格局，从而对未来指南变革和临床需求的满足带来巨大影响。

李薇教授：DESTINY-Breast09研究带来了优秀的无进展生存期（PFS）数据，其是否能转化为总生存（OS）获益？

冀学宁教授：对于晚期乳腺癌而言，PFS获益转化为OS获益，有成功的案例，也有失败的案例，比如CLEOPATRA研究则取得了PFS、OS双重获益。因此，在DESTINY-Breast09研究中，一方面T-DXd+P方案治疗失败后的后续治疗选择可能会影响PFS2乃至OS结果，因此需要不同试验组间的治疗决策尽可能平衡；另一方面，T-DXd+P组的随访时间已经超过2年，随着用药时间的延长，药物安全性对OS也可能会有一定影响；再者，临床试验设计中的样本量需求、事件数等也会影响OS评估。我相信，研究者在试验设计时已经充分考量了这些因素，以确保PFS转化为OS获益，期待该研究最终OS数据的披露。

烟雨楼台，寻觅真灼见：从CR出发，最大化临床获益

李薇教授：DESTINY-Breast09研究中有15%的患者完全缓解（CR），目前该数据尚不成熟，其具有怎样的意义？是否意味着晚期乳腺癌患者有机会实现治愈？

李俊杰教授：在临床实践中，客观缓解率（ORR）与预后改善的直接关联不强，但我们依然希望ORR越高越好。在CDK4/6抑制剂一线治疗激素受体阳性乳腺癌的研究中，ORR达到了55%左右，而本研究中的ORR达到85.1%，是非常了不起的。既往T-DXd在DESTINY-Breast01研究中便已取得较好的ORR，在一线治疗DESTINY-Breast09研究中，我们对其ORR的期待更高。DESTINY-Breast09研究中约有一半的患者为初诊Ⅳ期患者，我们期望其CR比例超过20%。赵体平教授曾言，“晚期肿瘤患者的疗效来的快，去的也快”，因此，能够为实现肿瘤患者慢慢地退缩，达到稳定的疗效，可能对晚期患者更为重要。总体而言，DESTINY-Breast09研究中患者实现CR对后续降阶梯维持治疗是有所裨益的，其数据也是令人信服的，期待随着研究的深入，CR能有进一步提升。

李薇教授：对于CR患者，如何做好进一步的管理，以最大化临床获益？

郝晓鹏教授：DESTINY-Breast09研究在成熟度为38%的背景下，已经展现了良好的疗效，T-DXd+P组与THP组的mPFS为40.7个月vs 26.9个月，CR率为15.1% vs 8.5%。在临床实践中，我们对晚期肿瘤患者取得缓解后需要寻求妥善的维持治疗方案。T-DXd+P后的维持治疗可能是一个难点，需要我们寻求高效、低毒、便捷、能够实现长期获益的方案。目前T-DXd+P组与THP组安全性表现类似，其中临床关注的间质性肺炎（ILD）大多为1-2级，安全可控。此外，DESTINY-Breast09研究中约有一半的患者为初诊Ⅳ期患者，当该人群在长期的维持治疗中保持稳定，适时对原发病灶进行手术也是良好的选择。总之，未来最大化临床获益的方式在于维持治疗的选择、毒性控制以及适时的局部治疗三个方面。

李薇教授：T-DXd+P具有更佳的治疗效果，在临床实践中，您会优先考虑为肿瘤负荷较高的患者使用该方案，以尽快缓解；还是优先考虑为肿瘤负荷较低的患者应用，以实现最大化临床获益？

李俊杰教授：DESTINY-Breast09研究中，T-DXd+P方案对全人群实现了阳性结果，故而在T-DXd获批一线治疗适应症后，所有符合DESTINY-Breast09研究入组标准的患者，都应选择T-DXd+P方案。在HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗决策时，我们更多关注患者的无病间期和既往治疗的缓解状况，而非患者肿瘤负荷。在我国当前曲帕双靶广泛应用的前提下，一线治疗更换为T-DXd+P可能更为有效。若将肿瘤负荷纳入考量，则应重点关注脑转移等状况。既往DESTINY-Breast01/02/03汇总分析已经证实了T-DXd对颅脑转移患者良好的疗效，颅内疾病控制时间长。因此，我认为基于DESTINY-Breast09研究，所有HER2阳性乳腺癌患者一线治疗均应首选T-DXd+P方案。

王谢堂燕，飞入百姓家：T-DXd+P时代，HER2阳性乳腺癌全病程排兵布阵

李薇教授：在T-DXd+P一线治疗获益的背景下，是否会对HER2阳性早期乳腺癌的（新）辅助治疗决策带来影响？

郝晓鹏教授：在临床研究设计、临床实践工作中，新辅助治疗方案多参考晚期一线治疗方案。DESTINY-Breast系列研究已经证实了T-DXd在HER2阳性、HER2低表达晚期乳腺癌的治疗获益。在T-DXd优秀的作用机制和高效的抗肿瘤证据支持下，其从晚期一线进一步走向新辅助治疗是极具潜力的。在T-DXd向新辅助探索的过程中，一方面要注意ILD等安全性问题，另一方面要考虑以T-DXd为基础的方案新辅助治疗non-pCR患应如何进行强化治疗，达到pCR的患者应如何进行维持治疗，出现进展时应如何更换方案等。此外，指南也指出，新辅助治疗有效的患者，在晚期可以考虑再度启动。那么，若T-DXd新辅助治疗后，患者在晚期阶段是否能够再次挑战需要全面考量。我坚信，T-DXd一定会走到新辅助治疗领域。

李薇教授：面对HER2阳性乳腺癌一线治疗的诸多选择，如THP、THpy、未来的T-DXd+P等，有哪些因素会影响一线治疗方案的选择？

李健斌教授：在今年年初制定《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》、《靶向HER2乳腺癌诊疗中国指南专家共识（2023版）》时，我们用了很多的精力讨论抗HER2一线治疗是选择THP还是THpy，到底如何优选患者。然而，在6月份ASCO年会披露了DESTINY-Breast09研究数据后，我们突然发现优选THP还是THpy的争议已经不重要了。尽管T-DXd+P未与THpy进行头对头比较，但其较THP产生的巨大优势已提供了充足的证据。

未来，在T-DXd+P获批一线治疗适应症的前提下，临床实践决策应基于患者的既往治疗状况和经济条件。对于非首诊Ⅳ期的HER2阳性乳腺癌患者，在新辅助治疗阶段是否使用过曲帕双靶方案，疗效如何；在辅助治疗阶段是否使用过ADC、TKI或曲帕双靶，在治疗后多久复发，是否存在脑转移……这一系列的因素都会决定患者应该选择那种方案。在经济方面，目前已有部分靶向HER2的大分子单抗、TKI纳入医保，T-DXd+P一线治疗或帕妥珠单抗单用虽暂时不在医保，但值得期待。因此，我们在认可T-DXd+P突出疗效的同时，也非常希望该方案能够早日纳入医保，让更多患者实现广泛获益。

李建斌教授：若T-DXd+P一线治疗取得了良好获益，其后续维持治疗是选择原方案继续维持还是更换其他方案？

李薇教授：T-DXd作为ADC药物，其结构设计上自带化疗基团，存在一定的化疗相关不良反应，因此其后续维持治疗应以高效低毒为主。如今维持治疗已不再是某个药物单打独斗的年代，更多的组合可能为患者带来更好的PFS数据。DESTINY-Breast09研究中T-DXd+P的中位治疗时间是21.7个月，在T-DXd+P的持续治疗下，mPFS达到了40.7个月，其后续维持治疗从中发挥了重大作用。所以，在维持治疗阶段，我会考虑为患者持续选择高效、低毒、依从性好的治疗方案，让患者的临床获益得以维持下去。

李薇教授：对于HR+/HER2+乳腺癌患者，应如何评价T-DXd+P一线治疗带来的临床获益？是否会考虑使用抗HER2治疗+CDK4/6i+内分泌治疗的升阶方案？

冀学宁教授：HR+/HER2+乳腺癌是一个独特的分子亚型，目前指南推荐HP双靶联合化疗或HP双靶联合内分泌治疗。国内外已有的循证医学证据显示，HR+/HER2+乳腺癌通过HP双靶联合内分泌治疗可以取得非常长的生存获益。在DESTINY-Breast09研究中T-DXd+P对HR+/HER2+乳腺癌一线治疗有效的背景下，是否能够在一定治疗周期数后，转换为HP双靶联合内分泌治疗方案，是未来可以考虑的探索方向。在临床实践中，比如对于老年HR+/HER2+乳腺癌患者，若经济条件有限，治疗周期较长，且PFS已经超过3年，那是否应该选择一个恰当的时机转化为更温和的治疗方案，以期保障疗效且能提升依从性，值得探索

所以对于HR+/HER2+乳腺癌，我们有很多可选的治疗策略，未来需要更好地划分不同人群的画像，从而为患者提供一个既确保疗效，又改善生活质量的治疗策略。

李薇教授

江苏省人民医院肿瘤科

博士主任医师副教授硕士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员

江苏省研究型医院肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

江苏省“科教强卫工程”青年人才

美国南卡莱罗那大学医学院访问学者

郝晓鹏教授

中国人民解放军总医院第一医学中心副主任医师

任中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委、秘书长

北京医学会乳腺疾病分会青年委员会副主任委员

北京乳腺病防治协会青年委员会副主任委员

北京市自然科学基金评审专家

中华医学会乳腺微创活检手术专家共识执笔者

中国医师协会乳腺癌手术比赛全国冠军

主持课题2项，发表论文20余篇，其中SCI 6篇

主编专著3部，国家发明专利1项，实用新型专利3项

《中华普外科手术学杂志》《中华乳腺病杂志》《医学参考报》《武警医学》编委

擅长乳腺癌早期诊断、乳腺癌综合治疗、保留腋窝前哨淋巴结活检手术、乳腺癌保乳整形手术、乳房重建手术

李健斌教授

解放军总医院肿瘤医学部博士后

中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会（CSCO BC）委员

Translational Breast Cancer Research杂志：Managing editor

李俊杰教授

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师、副教授，医学博士，硕导

现担任乳腺外科行政副主任，浦东病区主任，科室教学秘书。2008年毕业于复旦大学临床医学七年制专业，至美国麻省总院癌症中心进行乳腺癌临床专科进修学习，专注于乳腺癌的临床和基础研究，参与并设计多项国际、国内多中心临床试验，在Annal of Oncology, Cancer Cell, JCO, Cancer Communications, JNCCN, IJS等权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国自然面上项目一项，复旦大学青年临床科学家培养计划。

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家、中华医学会乳腺肿瘤学组青年专家、上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委及秘书长、中国抗癌协会国际医疗交流委员会常委、中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复委员会常委、北京癌症防治学会乳腺青委副主任委员、中华乳腺病杂志中青年编委等职务。