STTT | 抗癌新神器！谭蔚泓院士等研发新型适配体药物偶联物精准狙杀肿瘤，更低毒副作用，多模型验证效果惊人

摘要：9月24日，中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士/何嘉轩教授/刘湘圣教授团队等多家单位联合一项发表在权威肿瘤学期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）上的突破性研究显示，一种名

9月24日，中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士/何嘉轩教授/刘湘圣教授团队等多家单位联合一项发表在权威肿瘤学期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）上的突破性研究显示，一种名为Sgc8c-M的新型适配体-药物偶联物（Aptamer-Drug Conjugate, ApDC）在结直肠癌、非小细胞肺癌和卵巢癌等多种实体瘤模型中展现出卓越的抗肿瘤活性，同时保持了良好的安全性，这一发现为癌症治疗领域带来了新的希望。

图形摘要

创新机制：精准靶向PTK7的智能导弹

Sgc8c-M 的合成、靶向性、内化及体外细胞毒性表征

Sgc8c-M是一种革命性的靶向抗癌药物，由三部分组成：高亲和力的PTK7特异性适配体Sgc8c、稳定的二肽VC连接子，以及强效微管抑制剂MMAE。PTK7是一种在多种癌症中过度表达的受体，在肿瘤发生发展中起关键作用，但此前因其缺乏酶活性而难以开发有效抑制剂。

与传统抗体药物偶联物（ADC）相比，研究团队的适配体药物偶联物具有分子量小、组织穿透性强、制备简单等优势，Sgc8c适配体能精准识别并结合肿瘤细胞表面的PTK7，就像精确制导的导弹，将毒性药物MMAE直接输送到癌细胞内部。

关键效果：肿瘤抑制效果惊人，更低的毒副作用

Sgc8c-M 在三阴性乳腺癌（TNBC）中的体内抗肿瘤作用

Sgc8c-M 在胰腺癌中的抗肿瘤作用

Sgc8c-M 在 HT-29、NCI-H1975 和 OVCAR3 异种移植模型中的抗肿瘤活性

惊人疗效：多模型验证的肿瘤抑制效果

研究团队在三种人源肿瘤异种移植模型（HT-29结肠癌、NCI-H1975非小细胞肺癌、OVCAR3卵巢癌）中进行了系统评估：

完全缓解案例：在非小细胞肺癌NCI-H1975模型中，7 mg/kg剂量的Sgc8c-M治疗使所有小鼠肿瘤完全消退，且停药40天后无复发迹象。

超越标准治疗：在卵巢癌OVCAR3模型中，3.5 mg/kg的Sgc8c-M比临床常用化疗药紫杉醇表现出更强的肿瘤抑制效果，甚至优于现有的PTK7靶向ADC药物h6M24-VcMMAE。

剂量依赖性疗效：在结直肠癌HT-29模型中，治疗组肿瘤体积平均缩小35-50%，伴随肿瘤细胞增殖标志物Ki67显著下降和有丝分裂阻滞标志物pHH3升高。

最令人振奋的是，研究团队观察到某些敏感模型在极低剂量（3.5 mg/kg）下就能产生显著疗效，这为未来临床试验的剂量优化提供了重要参考。

安全优势：更低的毒副作用

通过在小鼠、大鼠和食蟹猴中的全面毒理学研究，Sgc8c-M展现出优异的安全性特征：

治疗窗宽：计算得出其治疗窗口（最大耐受剂量/最小有效剂量）达7-14，显著优于对照ADC药物h6M24-vc0101的3-5。

精准递送：药物在肿瘤组织中持续蓄积（48小时保持稳定浓度），而在正常器官中快速清除，24小时内即低于检测限。

灵长类验证：在食蟹猴模型中，高达12.5 mg/kg的剂量（相当于0.63 mg/kg MMAE）未引起明显毒性反应，而同等MMAE剂量的临床ADC药物Disitamab vedotin曾导致50%动物死亡。

特别值得注意的是，研究团队将MMAE的毒性显著降低了，通过适配体的靶向递送，同样剂量的毒性药物只作用于肿瘤细胞，大大保护了正常组织。

药代动力学突破：稳定长效的治疗方案

药物代谢研究揭示了Sgc8c-M的独特优势：

血浆稳定性：游离MMAE水平极低，主要以前药形式循环，减少脱靶毒性。

肿瘤蓄积：药物在注射后2-6小时即在肿瘤组织达到峰值浓度，且维持平台期长达48小时。

排泄途径：主要通过尿液（约20%）和粪便（约54%）排出，提示存在肝胆代谢途径。

这种智能释放特性使得可以用更低频率的给药方案获得持续疗效，比如每四天给药一次的方案就能维持有效血药浓度。

Sgc8c-M 在小鼠、大鼠和食蟹猴中的药代动力学（PK）研究

Sgc8c-M 在大鼠重复给药研究中的毒代动力学（TK）及毒性研究

Sgc8c-M 在食蟹猴中的毒代动力学（TK）及毒性研究

未来展望：临床转化前景广阔

基于全面的临床前数据，研究团队认为Sgc8c-M具有以下转化优势：

制备简便：通过一步迈克尔加成反应即可高效合成，纯度超过95%，适合规模化生产。

跨物种适用：对人类及多种实验动物（小鼠、大鼠、猴）的PTK7均有高亲和力结合。

适应症广泛：除本研究验证的三种癌症外，PTK7还在乳腺癌、胰腺癌等多种实体瘤中高表达，潜在应用范围广。

研究团队正在积极筹备临床试验申请，计划首先开展针对铂耐药卵巢癌的临床试验，同时也在探索与其他免疫疗法的联合应用可能。这项工作展示了适配体药物偶联物的巨大潜力，Sgc8c-M在疗效和安全性上的平衡令人印象深刻，特别是其在食蟹猴中的优异耐受性，为临床转化奠定了坚实基础。相比传统ADC，ApDC具有分子量小、肿瘤渗透性好的优势，Sgc8c-M的成功开发为癌症靶向治疗提供了新思路，特别是在克服肿瘤异质性方面可能具有独特价值。

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