科技奖专题 | 2024年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖报道（三）

摘要：以严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和新型冠状病毒（SARS-CoV-2）为代表的高致病性冠状病毒感染通常具有发病急、传播快、感染后诊治困难、重症率及病死率高等特点，给全人类健康和经济发展造成严重打击，亟

■ 聚焦冠状病毒感染致病机制及诊疗抗体开创应急研发策略新范式

以严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和新型冠状病毒（SARS-CoV-2）为代表的高致病性冠状病毒感染通常具有发病急、传播快、感染后诊治困难、重症率及病死率高等特点，给全人类健康和经济发展造成严重打击，亟须建立完整的应急研发策略。为此，深圳市第三人民医院张政教授带领团队开展了“冠状病毒感染致病机制及诊疗抗体应急开发新策略”项目，做了大量开创性工作，取得了一系列创新成果。该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目组实现了以下3个方面的关键技术创新：（1）率先解析了SARS-CoV-2和MERS-CoV与其细胞受体复合物的高分辨晶体结构，揭示了病毒RBD蛋白识别受体介导病毒感染的分子特征及机制，为疫苗和抗体药物研发提供了重要的靶点和理论依据。（2）最早阐释了SARS-CoV-2感染早期抗体应答特征，率先筛选出多株冠状病毒全人源单克隆中和抗体并阐明其高效广谱作用机制，创建了诊治抗体精准应急研发联动新策略。①率先证实SARS-CoV-2感染人可诱导产生中和抗体，快速分离出全球首批最大量单克隆抗体并阐明其基因特征、中和活性和抗病毒机制，揭示了公共抗体共性特征，首次提出“靶向不同表位的中和抗体鸡尾酒疗法”研发新策略，为中和抗体药物成功开发提供了关键的靶标抗体和设计理念；②在国际上首次报道了抗MERS-CoV的人源单克隆中和抗体；③最早阐明了SARS-CoV-2感染早期血浆抗体应答规律，发现重症患者抗体应答更强，提出“血浆总抗体是最佳早期候选诊断抗体”的科学论断，并据此研发出早期诊断试剂。（3）绘制出世界首张SARS-CoV-2感染患者肺脏微环境单细胞转录组图谱，率先揭示了该病重症化分子机制和候选干预靶点。

该研究的源头创新与转化应用为针对未来“X病毒”的诊、治、防技术应急开发，特别是对重大病毒性传染病的快速诊断方法、强效抗体药物及疫苗研发，提供了坚实的底层科学依据和可借鉴的研究新范式。未来，项目组将持续构建传染病诊防免疫学底层关键技术，不断磨合团队凝聚力和应急反应能力，为我国传染病防控贡献力量。

■ 创新呼吸中枢驱动检测与精准评价体系引领慢病呼吸系统疾病诊疗国际突破

呼吸中枢驱动是维持人体正常呼吸的核心，其功能异常可导致一系列疾病。针对目前国际上缺乏呼吸中枢驱动精准检测技术和呼吸肌功能可靠评估方法的困局，广州医科大学附属第一医院罗远明教授带领团队开展“基于呼吸中枢驱动的慢性呼吸系统疾病诊疗体系的创新及应用推广”项目，取得了一系列成果，该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目组实现了以下几个方面的关键技术创新：（1）确立了以膈肌肌电精准评价呼吸中枢驱动的关键技术，研发生产出呼吸中枢驱动检测仪及系列导管，并获得医疗器械注册证，构建起集“理论基础-技术标准-仪器研发-应用研究”为一体的系统性架构，对呼吸中枢驱动相关慢性呼吸系统疾病诊疗及研究有重大价值。（2）在国际上首创以膈肌肌电鉴别阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）的方法，通过判断呼吸暂停事件发生时呼吸中枢驱动的有无，区分睡眠呼吸暂停事件的性质，此方法已被写入国际指南成为临床上鉴别OSA与CSA的“金标准”。（3）利用呼吸中枢驱动检测技术对不同类型持续气道正压通气机（CPAP）的疗效及特性进行了基础研究，进而开展以固定压力CPAP机治疗OSA合并心脑血管疾病的国际大规模临床研究（SAVE），发现CPAP对改善嗜睡、焦虑症状和预防脑血管事件的发生有显著价值。（4）对OSA患者夜间呼吸中枢驱动进行深入研究，发现呼吸暂停相关微觉醒并非呼吸中枢驱动增高而触发，对微觉醒的发生机制提出了新的科学观点，为睡眠呼吸疾病的治疗指出了新的方向。（5）建立了以呼吸中枢驱动评价慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者运动功能的方法，被国际同行广泛采纳并写入国际指南；创新的改良深吸气量测量法可准确评估COPD患者运动中肺动态过度充气的严重程度，对COPD病情及疗效评估有独特价值。（6）对太极拳康复运动时的呼吸中枢驱动进行评价，并进一步开展了太极拳对COPD患者康复作用的临床研究，证实太极拳优于西方式运动康复，对提高COPD患者的运动耐量及生活质量有重要价值，且疗效更持久。（7）对COPD及COPD-OSA重叠综合征患者的呼吸中枢驱动进行深入研究，发现睡眠时呼吸中枢驱动下降是造成COPD患者夜间低氧血症的主要机制，为COPD-OSA重叠综合征的治疗提供了创新思路。（8）针对睡眠呼吸暂停、COPD及呼吸衰竭等呼吸中枢驱动相关慢性呼吸系统疾病的不同病理特征，研发生产出一系列治疗设备，如呼吸中枢驱动增强仪、精简睡眠呼吸机及新型高流量氧疗仪，为呼吸疾病患者提供精准有效治疗。

■ 研发强效HIV膜融合抑制剂多肽药物助力艾滋病防控事业

艾滋病是一种严重损害人类健康并制约社会发展的传染性疾病，在没有疫苗的情况下，抗病毒药物在艾滋病防控中起着重要作用，“治疗即是预防”的理念被广泛认同和采用。但HIV具有高度变异性和耐药性，研发新的药物一直具有重大需求。为此，中国医学科学院病原生物学研究所何玉先教授带领团队开展了“强效HIV膜融合抑制剂的系统研究及临床转化”项目，历经10余年对HIV膜融合分子机制和抑制剂进行了系统的研究，在HIV融合蛋白gp41的结构与功能、强效抑制剂的设计、耐药机制等方面取得了显著的学术成果，并成功进行了科技成果转化。该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目组取得了以下4个方面的创新成果：（1）发现了多个gp41的结构与功能新特征：①C末端重复序列（CHR）上游序列对介导融合功能的六聚体螺旋核心结构（6-HB）的形成和稳定性具有重要作用，含有该序列的CHR衍生抗病毒多肽与N末端重复序列（NHR）靶点多肽形成更加稳定的6-HB结构。通过解析晶体结构揭示了N末端的钩子结构，命名为“M-Thook”。②在NHR三聚体螺旋上存在一个亚口袋结构，命名为“Pocket-2”，其在HIV膜融合、病毒入侵等起关键作用，可作为新的药物靶点。③位于gp41近膜区富含色氨酸的TRM基序可以与NHR口袋区相互作用，从而破坏NHR螺旋结构，此发现对gp41的动态构象变化与功能提出了新的理论。（2）基于gp41结构与功能的新发现设计了系列强效HIV抑制剂：基于M-T钩子结构设计了多个短肽抑制剂，包括2P23、LP-19等；基于TRM功能特征和T20基序设计了多个新型脂肽抑制剂，包括LP-80、LP-98等。这些新型抑制剂具有极强的抗病毒活性，还具有独立知识产权，为临床转化奠定了基础。（3）深入揭示了HIV膜融合抑制剂的结构信息和耐药机制：解析了10多个HIV膜融合抑制剂的晶体结构，是目前国际上解析该类抑制剂结构最多的研究团队，尤其是首次解析了T20与靶序列复合物结构，为新型抑制剂的设计提供了重要信息。同时，系统研究了抑制剂的耐药机制，阐明了关键耐药位点、耐药途径及对gp41功能和HIV感染性的影响，对深入理解gp41耐药进化机制及设计广谱抑制剂具有重要指导价值。（4）完成强效HIV抑制剂的成果转化并开展临床试验：2016年10月，与相关公司签署技术转让及合作协议，携手致力于HIV新药的临床开发。2020年6月，LP-80获得国家药监局临床试验批件，目前已在HIV感染受试者中完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验，展现出良好的安全性和有效性，正在筹备开展Ⅲ期临床试验。

编辑 | 左舒颖

责任编辑 | 任嘉霖

审核 | 刘红霞

《中华医学信息导报》2025年17期第10版