摘要：肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的85%以上。近年来，随着分子生物学、免疫学和人工智能等技术的飞速发展，我们对肺癌的认识发生了翻天覆地的变化。2025年，由国际肺癌研究协会（IASLC）基础与转化科
肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC） 占所有肺癌病例的85%以上。近年来，随着分子生物学、免疫学和人工智能等技术的飞速发展，我们对肺癌的认识发生了翻天覆地的变化。2025年，由国际肺癌研究协会（IASLC）基础与转化科学委员会撰写的这篇综述，系统总结了NSCLC在遗传易感性、癌变机制、肿瘤异质性、免疫微环境、代谢重编程和微生物组等方面的最新进展，并为未来的研究和临床实践指明了方向。
一、肺癌的遗传背景与早期识别
肺癌并非完全由环境因素引起，遗传因素同样扮演着重要角色。大约4%至15%的肺癌患者携带具有中高致病性的胚系突变，这些突变发生在诸如BRCA1、BRCA2、TP53等关键基因上。此外，全基因组关联研究（GWAS）已识别出60多个与肺癌遗传易感性相关的基因位点。基于这些发现，研究人员开发了多基因风险评分（PRS），用于量化个体患肺癌的遗传风险。尽管目前PRS的预测能力尚不及吸烟史，但其在风险分层和早期筛查中显示出巨大潜力，尤其在与吸烟等其他风险因素结合时，能更精准地识别高危人群。
在肺癌的早期发现方面，低剂量计算机断层扫描（LDCT）已成为筛查金标准，能有效检测肺内小结节，尤其是表现为磨玻璃影（GGO） 的早期腺癌病变。此外，液体活检技术（如ctDNA、CTC和microRNA检测）和人工智能辅助的影像组学分析，正逐渐成为非侵入性早期诊断工具的重要组成部分。尽管目前其敏感性有限，但多模态生物标志物整合分析正在逐步提升早期肺癌的检出率。
图1：多阶段肺癌发生过程
该图展示了肺鳞癌和腺癌在组织学上的多阶段演变过程及其伴随的分子变化。
二、肿瘤异质性：肺癌复杂性的根源
肿瘤异质性是肺癌治疗中最具挑战性的问题之一。它可分为瘤间异质性（不同患者之间的差异）和瘤内异质性（ITH）（同一肿瘤内不同细胞群体之间的差异）。ITH的存在使得肿瘤能够适应环境压力、逃避治疗并最终导致复发和转移。
ITH体现在多个层面：
基因层面：TRACERx研究表明，肿瘤内部存在多个亚克隆，其基因变异模式复杂多样；表观遗传层面：DNA甲基化、组蛋白修饰等影响基因表达，进而影响肿瘤行为；转录与蛋白层面：不同区域的肿瘤细胞可能表达不同的基因和蛋白，影响免疫识别和治疗反应；组织学层面：尤其在肺腺癌中，不同的生长模式（如鳞屑样、腺泡状、乳头状、微乳头状、实体型）具有不同的预后意义。理解ITH有助于解释为何某些患者对靶向治疗或免疫治疗初期有效，后期却出现耐药。通过影像组学、ctDNA动态监测等技术，医生可以更早地发现异质性变化，调整治疗策略。
图2：肿瘤异质性与其分子调控机制
该图从遗传、表观遗传、转录和转录后层面展示了推动肿瘤进展、转移和治疗抵抗的机制。
包括：
三、肿瘤细胞可塑性与治疗抵抗
肿瘤细胞具有惊人的可塑性，即它们能够改变自身身份和行为以应对治疗压力。这种可塑性是肺癌耐药的重要机制之一。常见的可塑性表现包括：
组织学转型：如腺癌转为小细胞肺癌（SCLC）或鳞癌，尤其在EGFR突变患者接受TKI治疗后常见；上皮-间质转化（EMT）：肿瘤细胞失去上皮特征，获得迁移和侵袭能力，同时对抗凋亡信号增强；药物耐受持久细胞（DTPs）：一小部分细胞在治疗中存活下来，成为复发根源。这些过程通常由TP53、RB1等基因缺失、表观遗传重编程、转录因子（如ZEB1、YAP/FOXM1）激活以及肿瘤微环境的支持共同驱动。针对这些机制，研究人员正在开发联合治疗策略，以期克服耐药。
四、肿瘤微环境与免疫治疗的机遇挑战
肿瘤并非孤立存在，而是嵌入一个复杂的肿瘤微环境（TME） 中，其中包括免疫细胞、成纤维细胞、血管细胞等。TME的状态直接影响免疫治疗的疗效。
免疫编辑与逃逸：肿瘤在早期就能通过多种机制逃避免疫监视，如下调MHC分子、分泌免疫抑制因子等；T细胞浸润与耗竭：高突变负荷的肿瘤通常有更多T细胞浸润，但这些T细胞常处于“耗竭”状态，表达PD-1、LAG-3等抑制性受体；三级淋巴结构（TLS）：这些结构类似于淋巴结，能促进局部免疫激活，与较好的预后相关；髓系细胞与基质细胞：如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）等，能抑制T细胞功能，促进免疫豁免。当前，免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1）已在NSCLC治疗中取得突破，但仅对部分患者有效。未来研究将更注重如何改变TME的免疫抑制状态，例如通过靶向乳酸代谢、调节肠道/肺部菌群、联合放疗或化疗等策略。
图3：肺腺癌中的异质性生长模式
展示肺腺癌中不同的组织学生长模式：
图4：免疫逃逸是肺癌进展的标志
展示肺癌如何通过多种机制逃避免疫攻击：
五、代谢重编程：肺癌的新弱点
肺癌细胞通过代谢重编程满足其快速增殖的需求，这一过程也成为新的治疗靶点。尤其是KRAS或EGFR突变型肺癌，显示出对葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢的强烈依赖。
KEAP1-NRF2通路：调控抗氧化反应，促进细胞存活和治疗抵抗；STK11缺失：影响AMPK/SIK信号，导致代谢紊乱；乳酸代谢：肿瘤细胞通过单羧酸转运蛋白（MCT）分泌乳酸，酸化微环境，抑制免疫细胞功能；铁死亡逃逸：STK11/KEAP1共突变肿瘤通过SCD1等酶避免铁死亡，成为可靶向的弱点。针对这些代谢特性，已有多种抑制剂进入临床前或临床研究阶段，如MCT1抑制剂AZD3965、SCD1抑制剂CVT-11127等。未来，代谢疗法与免疫治疗的结合可能为耐药患者提供新希望。
图5：EGFR与KRAS驱动型NSCLC的代谢重编程
未来肺癌研究将更加依赖多组学整合分析（基因组、转录组、蛋白组、代谢组等）、单细胞技术和空间转录组，以揭示肿瘤的时空演化规律。人工智能将在影像分析、风险预测、治疗推荐等方面发挥越来越大作用。
此外，针对癌前病变的免疫干预、新辅助免疫治疗、个体化疫苗、微生物组调控等新兴策略正在多项临床试验中进行探索。我们有理由相信，随着科学技术的不断进步，肺癌将逐渐成为一种可预防、可控制甚至可治愈的疾病。
结语
这篇由IASLC专家团队撰写的综述，不仅总结了NSCLC研究的最新进展，更为我们描绘了一个多学科、多维度、个体化治疗的美好未来。从遗传风险预测到代谢干预，从免疫微环境重塑到微生物组调控，肺癌研究的边界正在不断拓展，也为患者带来了前所未有的希望。
来源：永不落的红黑心
