摘要：类别特性：袢利尿剂整体疗效与安全性差异较小，无显著 “最优选择”。给药方式：静脉输注相较于单次推注，血流动力学耐受性更佳、剂量更易调整，且能降低毒性风险（如耳毒性）。剂量调整：若初始治疗效果不佳，应先单药加量，每日最大剂量通常为160-200mg（以呋塞米为例
一、利尿剂使用流程与选择
（一）一线用药：袢利尿剂
类别特性：袢利尿剂整体疗效与安全性差异较小，无显著 “最优选择”。给药方式：静脉输注相较于单次推注，血流动力学耐受性更佳、剂量更易调整，且能降低毒性风险（如耳毒性）。剂量调整：若初始治疗效果不佳，应先单药加量，每日最大剂量通常为160-200mg（以呋塞米为例）。联合用药时机：若大剂量单药仍无效或出现难以耐受的副作用，需加用第二种利尿剂。药物起效速度排泄途径适用场景核心作用（三）三线用药：噻嗪类利尿剂
使用指征：若联用袢利尿剂与保钾利尿剂后利尿效果仍不足，或出现高钠血症，需加用噻嗪类利尿剂。作用机制：与袢利尿剂产生协同排钠效应，既能纠正高钠血症，又能增加总体液体清除量。（四）特殊情况用药：乙酰唑胺
使用指征：仅当利尿效果充足但出现碱中毒时考虑使用。注意事项：其利尿作用温和，且碱中毒对病情的影响通常较轻微，因此临床应用较少。（五）最后手段：SGLT2 抑制剂与高渗盐水
作用：二者均可增强袢利尿剂疗效，但目前尚未成为 ICU 主流治疗方案。定位：仅在其他药物效果不佳时作为备选。（六）终极选择：透析治疗
适用场景：药物难以控制的严重液体超负荷（即 “药物难治性容量过载”）。特点：超滤治疗的安全性与疗效与利尿剂相当，但因有创性，被列为最后选择。二、袢利尿剂的临床细节
核心优势：
在安全性与疗效的平衡上表现最优——既能快速大量清除液体（满足 ICU 患者紧急脱负荷需求），又能兼顾血流动力学稳定性，且主要副作用（如电解质紊乱）可通过补充电解质纠正。
指南依据：
2022 年美国心脏协会 / 美国心脏病学会 / 美国心衰学会（AHA/ACC/HFSA）指南推荐其作为 “容量负荷过重（淤血）” 的一线用药。
2021年欧洲心脏病学会（ESC）指南亦有相同建议。
尽管上述指南非 ICU 专属，但制定者多为 ICU 医师，且基于重症患者临床试验数据，对 ICU 场景具有参考价值。
临床实践：
国际多中心调查显示（如 Jones 等人 2015 年研究），呋塞米是最常用的袢利尿剂（美国使用率 94%，国际使用率 98%，澳大利亚常用 40mg 静脉推注）。
药物名称特殊优势潜在副作用适用情况与 40mg 静脉呋塞米的剂量等效性依他尼酸不含磺酰胺基团，适用于磺胺过敏患者；兼具静脉扩张作用，助于缓解急性肺水肿口服剂型致腹泻；静脉剂型可能引发可逆性听力损失磺胺过敏患者的急性容量过载（如急性肺水肿）50mg托拉塞米生物利用度稳定（80-90%，远高于呋塞米）；作用时间更长；可阻断醛固酮受体无显著特殊副作用肠道吸收不稳定导致呋塞米疗效不佳时；长期口服治疗（如慢性心衰）20mg布美他尼部分经肝脏代谢，生物利用度高于呋塞米；脂溶性高，无需肾小管分泌即可扩散至作用部位无显著特殊副作用肾功能极差（尿量接近零）时；新生儿 ICU 中呋塞米无效的情况0.75mg阿佐塞米安全性良好；作用时间长，可减少短效利尿剂对交感神经和肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）的过度激活口服生物利用度低（约 20%）慢性心衰长期管理静脉剂量与呋塞米相当注：Wargo & Banta（2009）的研究建议，临床应更多考虑上述替代药物，而非仅依赖呋塞米。
（三）何时选择静脉输注袢利尿剂
输注优势：
利尿作用更平缓，对血流动力学影响更 “温和”（避免单次推注引发的急剧容量波动）。药物浓度无明显峰值，降低耳毒性风险（可使用更高总剂量而无需过度担心耳聋、耳鸣）。剂量可实时调整，便于精准控制利尿速度。疗效数据：
Weng 等人（2023）基于 MIMIC-III 数据库的研究显示，输注方案每毫克呋塞米可多产生约 230ml / 天的尿量。
但需注意：
在死亡率、ICU 住院时间、进展至透析等关键临床指标上，输注与推注无显著差异（Ng & Yap，2018）。这是因为急性心衰等重症的预后不仅取决于尿量，还与整体治疗策略（如指南导向的药物治疗，GDMT）相关。
Messmer 等人（2023）的荟萃分析（纳入 13 项试验）进一步证实，“积极脱容量” 策略并未改善患者核心预后指标。
三、利尿治疗的目标与终点
（一）如何评估 “需多少尿量”
液体平衡的复杂性：
ICU 患者的液体丢失不仅包括尿液，还包括腹泻、造口输出、引流液、伤口渗液、失血、汗液及肺部蒸发失水。因此，不能仅通过尿量判断是否达到 “负平衡”。
监测局限性：
ICU 内体重测量可靠性差（受呼吸机、管路等影响）。“干体重”（患者无容量过载时的理想体重）常未知，连续体重监测难以作为精准指导。临床估算容量状态的误差极大。（二）利尿治疗的目标范围
参考方案：
Bissell 等人（2020）的研究建议，临床医师应将每日液体负平衡目标设定为 1000-3000ml，但具体数值由治疗团队根据患者情况灵活调整。
RADAR-2 试验的目标范围相同，但实际仅达到 860ml / 天的负平衡，且研究结论模糊（“干预可能有益也可能有害”），提示该平衡量无临床意义。
关键结论：
Messmer 等人（2023）的荟萃分析指出，多数相关试验因 “组间液体平衡差异不足”（通常仅 1L / 天）而未能得出明确结论，提示需追求更显著的负平衡。
Dhondup 等人（2020）针对脓毒症患者的回顾性研究显示，每增加 1L 累积负平衡，患者死亡率持续降低，即 “负平衡越多，预后可能越好”。
（三）“过度利尿” 的判断标准
目前尚无科学量化指标，主要依赖临床评估，核心判断依据包括：
患者病情恶化的核心原因确为容量过载（如存在外周水肿、影像学提示肺水肿等）。持续利尿后，容量过载相关指标（如水肿程度、肺淤血影像、心功能指标）呈改善趋势。指标改善速度足以支持治疗降级（如呼吸机参数下调、血管活性药物减量），且能在治疗相关并发症（如呼吸机相关性肺炎、中心静脉导管感染）发生前实现脱机、拔管等目标。简言之，利尿策略需能帮助患者尽快脱离有创支持（如呼吸机、血管活性药物），避免因长期依赖支持治疗导致并发症（如机械通气相关肌无力、气管切开需求）。
袢利尿剂疗效不佳的原因与应对策略
一、袢利尿剂 “疗效不佳” 的两种情况
（一）“耐药性”（Resistance）
定义：长期用药后药效逐渐减弱，常见于慢性治疗过程（如慢性心力衰竭患者）。核心机制：袢利尿剂作用部位（髓袢升支粗段）下游的钠重吸收能力代偿性上调 —— 这是机体对容量丢失的反射性反应，最终抵消利尿剂效果。临床特点：慢性心衰患者通常已存在该过程，ICU 医护人员可能仅通过患者在社区治疗时所需的每日总剂量（常显著偏高）察觉到这一问题。（二）“难治性”（Refractoriness）
定义：使用公认的大剂量利尿剂后，数小时内尿量仍无明显增加，是 ICU 中更棘手的问题。
潜在原因（多种因素可能并存）：
肾功能严重衰竭：无任何剂量的呋塞米能激活肾脏功能。心输出量过低：无法将呋塞米输送至肾小球（药物难以到达作用部位）。中心静脉压过高：跨肾压力梯度不足，导致肾血流量减少。钠负荷过低：饮食及补液中钠摄入极少，肾小管内可被利尿剂作用的钠量不足。白蛋白水平过低：呋塞米与白蛋白结合后才能有效到达作用部位，低白蛋白会减少药物递送量。尿毒症状态：体内蓄积的有机阴离子毒素与呋塞米竞争近端小管的有机阴离子转运体（OATs），阻碍药物分泌至肾小管。剂量不足：可能仅是当前剂量未达到有效治疗水平。二、何时加用其他利尿剂？（单药加量 vs 联合用药）
（一）单药加量的上限与争议
说明书建议：药品说明书通常警示 “每日剂量不应超过 1000mg”，但 ICU 临床实践中剂量弹性极大，常超出药师常规推荐范围。临床实例：资深医师曾观察到心内科医生使用 100mg / 小时的呋塞米静脉输注。合理加量目标：指南与试验倾向于 “单药加量至无效后再联合用药”。例如，2022 年 AHA 心衰指南建议，仅对 “中高剂量袢利尿剂无应答” 的患者加用噻嗪类利尿剂。DOSE 试验（Felker 等人，2011）显示：急性失代偿性心衰患者将袢利尿剂剂量增加 2.5 倍后，除肌酐轻度升高外无严重不良事件，提示 “优先增加单药剂量” 是安全的。剂量参考：结合指南引用的文献（多为 1970-1980 年代研究）及 DOSE 试验数据，通常将 160-200mg / 天（静脉呋塞米）作为单药无效的临界值 —— 超过此剂量仍无应答，即可判定为 “袢利尿剂难治性”，需加用第二种药物。（二）提前联合用药的情况：规避袢利尿剂副作用
核心逻辑：若因袢利尿剂已引发副作用（如电解质紊乱）而考虑联合用药，应尽早加用——袢利尿剂的主要副作用（如低钾血症、低镁血症）多在剂量达到 160mg / 天前出现，且可通过联用其他利尿剂缓解。为何不常规联用：ICU 医师普遍秉持 “避免多药联用与治疗复杂性” 的保守理念——若单药（加用氯化钾）即可解决问题，无需增加利尿剂种类。例如，DOSE 试验中高剂量组电解质紊乱相关严重不良事件发生率仅约 1%，且 ICU 中电解质补充安全可控。联用的潜在风险：增加治疗成本，且多种药物的轻微风险会随广泛使用累积（如联用 3-4 种利尿剂时），因此非必要不推荐常规联用。三、“序贯肾单位阻断” 策略
（一）定义与起源
概念：由 Puschett 于 1986 年首次提出，指通过多种利尿剂同时阻断肾单位多个部位的钠重吸收，放大利尿效果。此处 “序贯” 并非指 “逐步阻断”，而是 “阻断连续的肾单位部位”。
初始应用：主要指在袢利尿剂基础上加用噻嗪类药物，现代文献虽会列出其他利尿剂组合，但核心逻辑仍为 “多部位阻断”。
（二）两种阻断方案
1. 初始即全部位阻断（同时联用多类利尿剂）
优势：快速达到强效利尿效果。
风险：难以预测利尿强度，可能因过度容量丢失导致肾损伤，需对患者容量状态有极高把握时使用。
2. 逐步部位阻断（根据并发症调整）
核心思路：以袢利尿剂单药为基础，根据出现的电解质异常或疗效不足，逐步加用其他类型利尿剂。参考 Frățilă等人（2023）的研究，简化如下表：
注意事项
无需等待并发症出现再调整——对于无法耐受电解质剧烈波动的重症患者，可主动联用多种利尿剂以平衡疗效与安全性。
特性螺内酯（Spironolactone）氨苯蝶啶（Amiloride）药物类别
盐皮质激素受体拮抗剂
上皮钠通道（ENaC）阻滞剂
化学结构
甾体内酯类
吡嗪甲酰胍类
给药途径
仅口服
仅口服
吸收特点
与食物同服时生物利用度 95%
生物利用度 50%，与食物同服时降低
溶解性
pKa 18.01，几乎不溶于水
pKa 8.67，微溶于水
分布特点
分布容积约 2L/kg，90% 与蛋白结合
分布容积 5L/kg，23% 与蛋白结合
作用靶点
全身醛固酮受体（主要在集合管、远曲小管）
集合管 ENaC 钠通道（与氨苯蝶啶共同结合抑制）
代谢方式
100% 经肝脏代谢，部分代谢产物具有活性且半衰期长
无肝脏代谢
排泄途径
无活性代谢产物经肾脏排泄；药物本身半衰期 2-3 小时，代谢产物 10-12 小时
全部经肾脏清除，半衰期 6-9 小时
起效与作用时长
3-4 小时显效，最大效果需 2 天
给药后 2 小时达峰效，作用持续约 24 小时
作用机制
减少 ENaC 介导的钠重吸收→管腔钠浓度升高→排斥钾离子→保钾
临床效应
降血压、减少循环容量；可能引发低钠血症、高钾血症、4 型肾小管酸中毒（RTA）、多毛症、男性乳房发育（与性激素受体交叉反应）
高钾血症、低钠血症（无性激素相关副作用）
参考资料
FDA 药品说明书（PI）
澳大利亚治疗用品管理局（TGA）药品说明书（PI）
ICU 场景优选建议：
氨苯蝶啶：起效快（2 小时达峰），更适合 ICU 中对药效及时性的需求；但需注意，心肾综合征患者肾清除能力极差，其半衰期可能延长至 100 小时以上。螺内酯：虽有长期心衰生存获益（如 RALES 试验），但起效慢（最大效果需 2 天），且可能引发性激素相关副作用（ICU 短期治疗中影响较小）；其活性代谢产物部分经肾脏排泄，可通过强效利尿改善自身清除。其他选择（依普利酮、非奈利酮）：因无性激素交叉反应而普及，但 ICU 中并非首选（短期治疗无需过度关注长期副作用）。局限性：
二者均作用于尿液生成的终末阶段（仅 3% 的钠未被重吸收），单独使用利尿效果微弱，主要作用是 “允许使用更高剂量的袢利尿剂”；且因对钠重吸收的影响较小，水丢失仍大于钠丢失，长期使用可能导致高钠血症与碱中毒。
（二）噻嗪类利尿剂：联用的核心价值
1. 联用指征
指征 1：纠正高钠血症
袢利尿剂虽阻断钠重吸收，但容量丢失会激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS），最终反而导致高钠血症。尽管保钾利尿剂可通过阻止钠重吸收对抗此效应，但起效慢、效果弱（Velat 等人，2020 研究显示，仅长期使用 100mg / 天螺内酯才产生显著控钠效果）。而噻嗪类利尿剂可有效降低高钠血症风险 ——Cote 等人（2021）基于 MIMIC-III 数据库的研究显示，联用噻嗪类后高钠血症风险显著降低（OR=0.69）。
指征 2：增强利尿效果
噻嗪类通过抑制远曲小管的噻嗪敏感型钠氯共转运体（NCC）阻断钠重吸收。单独使用时，因大部分钠已被髓袢升支粗段的 NKCC2 通道重吸收，仅能作用于 10% 的滤过钠，利尿效果微弱；但与袢利尿剂联用时（NKCC2 通道被阻断，大量未重吸收的钠被输送至远曲小管），噻嗪类可使尿钠排泄量翻倍或三倍，利尿效果相当于单用 4 倍剂量的袢利尿剂（Jentzer 等人，2010）。
2. 联用风险
加速钾丢失：袢利尿剂与噻嗪类均会导致低钾血症，联用后风险显著升高（Cote 等人，2021 研究显示，低钾血症 OR=2.28，低钠血症 OR=1.7）。增加补钾需求：Michaud & Mintus（2017）研究发现，美托拉宗联合呋塞米时，患者补钾需求翻倍。（三）三联利尿方案：证据与实例
适用场景：
主要用于心衰相关的严重容量过载，证据有限但有临床案例支持。
案例参考：
Jermyn 等人（2013）报道 2 例患者使用方案：呋塞米静脉输注（10-40mg / 小时）+ 螺内酯（最大 50mg，每日 3 次）+ 美托拉宗（5-10mg，每日 2 次），部分加用托伐普坦（15-30mg / 天），8 天内实现 - 32L 的液体负平衡，且电解质稳定（未报道具体补钾剂量）。
Witoon 等人（2019）在腹膜透析患者中开展随机对照试验：1000mg 呋塞米 + 100mg 氢氯噻嗪 + 50mg 螺内酯， outpatient 人群尿量显著增加，无严重不良事件。
（四）乙酰唑胺：仅用于纠正代谢性碱中毒
联用背景：
袢利尿剂或噻嗪类治疗中，醛固酮介导的效应常导致代谢性碱中毒；保钾利尿剂虽可轻微缓解（Cote 等人研究显示 3 天内血清碳酸氢盐仅降低 1mmol/L），但效果有限。
疗效特点：
纠正碱中毒：乙酰唑胺可使血清碳酸氢盐降低 3.5mmol/L，远优于保钾利尿剂。对利尿效果的影响：微弱且可能负面 —— 理论上，其阻断近端小管碳酸酐酶的作用会减少向髓袢升支粗段的 chloride 递送，削弱袢利尿剂效果；临床实践中，Verbrugge 等人（2019）发现每日尿钠排泄量无显著差异，ADVOR 试验（Mullens 等人，2022）显示加用乙酰唑胺后 48 小时仅多实现 - 500ml 液体负平衡。定位：
非容量控制药物，主要用于治疗代谢性碱中毒（部分观点认为属于 “生化指标优化”，临床意义有限）。
（五）SGLT2 抑制剂：ICU 中的定位
核心作用：
主要降低心衰住院率，对死亡率影响较小，因此更适合出院前启动长期治疗，而非 ICU 急性期。
ICU应用争议：
潜在优势：急性肾损伤患者中使用未显示延迟肾恢复，可能适用于心肾综合征（避免透析）。主要顾虑：多利尿剂联用方案中，SGLT2 抑制剂风险（如酮症酸中毒）叠加，且 ICU 中存在更安全的替代选择，因此医师多倾向于避免联用。（六）高渗盐水：难治性利尿的“非常规手段”
作用机制：
通过调控 RAAS 系统改善利尿效果：
纠正低氯血症：低氯会刺激肾素释放与钠潴留，高渗盐水中的 chloride 可阻断此过程。扩充血容量：扩张血管内空间，抑制 RAAS，使液体更易被肾小球滤过。协同袢利尿剂：呋塞米可阻断管球反馈机制（He 等人，1995），使致密斑肾素分泌不再依赖 chloride 递送，从而增强高渗盐水的利尿效果。临床证据：
优势人群：对呋塞米 + 螺内酯无效的患者 ——Wan 等人（2017）研究显示，此类患者联用高渗盐水后每日可多实现 - 1200ml 液体负平衡（研究对象为 NYHA III 级、LVEF 约 45% 的相对稳定患者）。局限性：缺乏在 “极端难治性容量过载”（如多器官功能障碍）中的研究；且高渗盐水在创伤性脑损伤（TBI）中因 “无显著利尿效果” 而被优先选用，与 ICU 利尿需求存在矛盾。五、何时选择透析治疗？
疗效与安全性：
死亡率无差异：利尿剂不改善心衰或脓毒症脱容量患者的死亡率，且存在肾损伤风险；而透析（如超滤）不会加重肾损伤（Costanzo 等人，2007 研究显示，超滤与大剂量呋塞米组患者最终肌酐无差异）。可控性强：液体清除速度快（Costanzo 等人，2005），可缩短 ICU 住院时间，且无等效利尿剂量伴随的电解质紊乱。风险可控：
血液动力学不稳定、血管通路并发症等风险，相较于重症心衰的高死亡率而言微不足道。外周通路超滤技术成熟（可使用 18G 导管），无需中心静脉导管（CVAD），规避相关感染风险。（二）为何仅作为“药物难治性”的备选？
治疗复杂性：
透析需血管通路与抗凝，相较于利尿剂+电解质补充，invasiveness与操作复杂度更高，非必要时优先选择简单方案。
患者体验：
患者更易耐受利尿与电解质补充，而非中心静脉导管置入及后续CRRT治疗中的体位限制（如头部固定）——医师对“数值控制”的需求不应优先于患者对“减少有创操作”的需求。
（三）核心结论
超滤与利尿剂在预后上无显著差异，且超滤无长期劣势、液体清除可控。但因invasiveness与患者耐受性，仅在“药物难治性容量过载”时使用——即当大剂量袢利尿剂联合多种其他利尿剂仍无法控制容量，或出现严重副作用（如耳毒性、顽固性电解质紊乱）时，应及时启动透析。
来源：重症医学一点号
