摘要：脑转移瘤是癌症患者最常见的神经系统并发症之一，发生率高达20%–40%[1]，且随着系统治疗的进步和患者生存期的延长，其发病率呈持续上升趋势。传统治疗以姑息性干预为主，如类固醇缓解症状和全脑放疗（WBRT）控制肿瘤进展，但往往难以实现长期局部控制，且可能伴随显
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从技术探索到临床治疗核心，SRS在脑转移瘤治疗中的跃升之路，既源于自身技术的不断精进，更在国际权威指南的推荐演变中留下了清晰轨迹。
2014年日本YAMAMOTO教授联合日本超过30家医疗机构/中心，涉及使用3个不同型号的Leksell伽玛刀，在The Lancet Oncology期刊上发表一项多发脑转移瘤放射外科治疗前瞻性观察队列研究[2]（JLGK0901）。在2015-2016年，《美国国家综合癌症网络（NCCN）指南》已优先推荐单纯SRS作为脑转移瘤的治疗选择，赋予其高于SRS联合WBRT的临床权重，同时移除了二者联合作为单发脑转移瘤1类推荐的建议；2016-2017年，NCCN指南进一步强化了SRS的优先地位，将术后辅助治疗推荐从“WBRT或SRS”调整为“SRS优先”，并彻底取消二者联合治疗的推荐。明确了SRS在术后治疗中的主导价值；2018-2019年，NCCN指南再度拓宽 SRS 的适用范围，打破 “3 个转移灶” 的传统限制，强调对于5-9个甚至超过10个脑转移瘤的患者接受SRS治疗总生存期与WBRT相当，使SRS成为广泛且数量可控的脑转移瘤患者的可行初始选择。当然，在众多SRS技术中，Leksell Gamma Knife（Leksell伽玛刀）作为经典代表，凭借其卓越的颅内精度定位、稳定的剂量分布和长期积累的高级别临床证据，成为推动精准放射外科发展的“奠基者”，在脑转移瘤的治疗中持续发挥着引领作用。
挑战指南：Leksell伽玛刀SRS突破病灶数量限制
尽管SRS在脑转移瘤治疗中的应用逐渐增多，但美国放射肿瘤学会（ASTRO）发布的一项指南[3]仅将SRS单独用于≤4个脑转移瘤患者列为1级证据支持的方案，对于≥5个脑转移瘤患者仍推荐WBRT[4]。这种推荐与临床实践中积累的证据存在矛盾：自21世纪初以来，多项回顾性研究已表明，部分携带5个甚至10个以上脑转移灶的患者在接受SRS单独治疗后，仍可获得良好的局部控制和生存获益[2]基于以上背景，2014年发表于The Lancet Oncology期刊上的一项前瞻性观察队列研究[2]（JLGK0901），验证了对5-10个脑转移瘤患者，SRS单独治疗的总生存期是否不劣于2-4个脑转移瘤患者。图1. Lancet Oncol官网截图
该研究共纳入1194例符合条件的患者，根据脑转移瘤的数量将患者分为3组：1个肿瘤组455例，2-4个肿瘤组531例，5-10个肿瘤组208例。纳入标准包括新诊断的脑转移瘤数量为1-10个，最大肿瘤体积小于10mL、最长直径小于3cm，总累积体积≤15mL，Karnofsky性能状态（KPS）评分70或更高。排除标准包括有2个或更多原发性恶性肿瘤、怀孕或哺乳、有心理障碍病史、对MRI检查或钆剂有禁忌等。
所有患者均采用标准的SRS程序进行治疗。肿瘤体积小于4mL的使用22Gy辐射，4-10mL的使用20Gy。对于脑干病变，根据肿瘤体积使用不同的周边剂量。治疗前使用MRI进行剂量规划，确保在SRS前1至2小时完成。主要终点为总生存期。次要终点为神经源性死亡、神经功能恶化、肿瘤局部复发、新病灶出现等SRS引起的主要并发症以及神经认知功能的维持情况。
结果显示，所有接受SRS治疗后中位总生存期为12.0 个月（95% CI 10.8-13.0）。1个肿瘤组中位总生存期为13.9个月（95% CI 12.0-15.6），2-4个肿瘤组为10.8 个月（95% CI 9.4-12.4），5-10个肿瘤组为10.8个月（95% CI 9.1-12.7）。
在安全性方面，SRS引起的不良事件发生在101例（8%）患者中，其中1个肿瘤组有9例（2%）、2-4个肿瘤组有13例（2%）、5-10个肿瘤组有6例（3%）发生3-4级事件。≥2个肿瘤组中发生任何级别治疗相关不良事件的患者比例无显著差异（2-4个肿瘤组50例（9%）vs 5-10 个肿瘤组18例（9%），p=0.89）。
表1. 不良事件及神经认知功能的维持[2]在神经认知功能的维持方面，SRS治疗后12个月、24个月和36个月，2-4个肿瘤组与5-10个肿瘤组患者的神经认知功能维持情况相似。
此外，2-4个肿瘤组与5-10个肿瘤组在神经源性死亡、神经功能恶化、局部复发、新病灶出现、脑白质病发生率，以及挽救性SRS、WBRT和手术的使用方面无显著差异。
表2. SRS治疗后引起的主要并发症[2]图3. Int J Radiat Oncol Biol Phys官网截图
所有患者在SRS单独治疗后的第12、24、36、48和60个月的生存率分别为50%、27%、19%、12% 和10%。在1039例已故患者中，91%的死亡原因确认为非脑部疾病，仅9%为脑部疾病。
在SRS单独治疗后的第12、24、36和48个月，三组患者的简易精神状态检查（MMSE）评分维持率无显著差异。即使采用不同的方法处理缺失数据，结果也显示出相似的趋势，表明MMSE评分在SRS单独治疗后的3至4年内得到了较好的维持。
在观察期间，共有145例患者（12%）出现了SRS诱导的并发症，其中CTCAE 1至5级的并发症分别有46例、54例、29例、11例和5例。三组患者的并发症发生率分别为12%、12%和12.5%，差异无统计学意义。在1256名接受MRI检查的患者中，有12例（1.1%）发生了白质脑病，其中11例是在接受挽救性WBRT后被检测到的。
此外，多变量分析显示，年龄小于65岁、最大肿瘤直径大于或等于1.6cm以及存在神经症状是并发症发生的风险因素。
表3：影响治疗后并发症的风险因素[5]以上研究结果进一步支持了SRS单独治疗5-10个脑转移瘤的非劣效性假设，即SRS单独治疗在控制脑转移瘤的同时，能够较好地保护患者的神经认知功能，且并发症发生率较低。
当然，随着循证医学证据的不断积累，SRS的适应证正逐步向更高数量脑转移瘤拓展。目前，多项研究正在积极探索SRS在≥20个脑转移瘤患者中的应用潜力[6]SRS作为一种高度精准的放射治疗技术，能够将高剂量射线集中于肿瘤靶区，最大限度地杀灭肿瘤细胞，同时迅速降低靶区周边正常脑组织的辐射剂量，从而在确保高效局部控制的同时，显著减少对周围关键神经结构的损伤。此外，SRS治疗通常无需中断患者正在进行的系统性抗肿瘤治疗，有利于与化疗、靶向治疗或免疫治疗等全身疗法协同应用，增强综合疗效[2]当然，要保障SRS的疗效和安全性，离不开设备的精准性。Leksell伽玛刀凭借其独特的设计理念，成为精准放射外科的典范。Leksell伽玛刀采用201个⁶⁰Co放射源通过立体定向几何聚焦原理，实现亚毫米级的治疗精度，尤其适用于邻近功能区或形态复杂的病灶。
提起Leksell伽玛刀，其历史可追溯至1951年，瑞典神经外科医生Lars Leksell率先提出SRS的技术理念，为这一非侵入性治疗技术奠定了基础。此后，经过十余年的不懈努力，Leksell医生于1967年设计出了世界上第一台伽玛刀[7]，即Leksell Gamma Knife（Leksell伽玛刀）。为了让这项开创性的技术得以在更广阔的领域“施展拳脚”，发挥更大的医疗价值，1972年Leksell医生成立了医科达公司，并将“Gamma Knife®”注册为商标，其中文翻译就是“伽玛刀”[8]早期Leksell伽玛刀主要用于治疗颅内小体积、良性病灶，随着技术进步，其适应症已向更复杂、更广泛的领域延伸。目前，Leksell伽玛刀在颅内转移瘤、脊髓转移瘤、脑膜瘤、胶质母细胞瘤、动静脉畸形及听神经瘤等中的应用最为广泛，其相关文献累计达2800篇，远超其他技术。表3. 按技术分类的放射外科热门适应症的已发表文章数量[9]临床总结与展望
Leksell 伽玛刀经半个多世纪发展，已成为神经外科 “精准、无创、高效” 治疗的代名词，作为SRS技术奠基者，凭借亚毫米级定位精度和长期高级别循证证据确立临床引领地位，可精准锁定颅内微小转移灶，减少对周围正常脑组织的损伤，其疗效和安全性得到诸多临床实践的充分验证。
未来，Leksell伽玛刀将与全身靶向治疗、免疫治疗深度协同，通过整合影像组学、分子标志物等多维度数据，构建“局部精准打击+全身疾病管控”的一体化治疗方案[11]，持续巩固其在神经外科精准治疗领域的金标准地位，为患者带来更高疗效与更好生活质量。参考文献：
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[8]About Elekta | Precision Radiation Medicine | Elekta.
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来源：医学界肿瘤频道一点号
