恒瑞、信达、金赛等研发升维，创新迭代等风来

摘要：每年4月20日是世界痛风日。痛风为尿酸盐结晶沉积在关节引发的关节病，也经常累及周围软组织、肾脏组织和心血管系统，其病理基础为高尿酸血症。2018-2019年中国慢性病及危险因素监测数据显示，我国成人居民高尿酸血症患病率为14%，痛风患病率为0.86%～2.20

文吴俭宁刘鑫荣医药经济报

每年4月20日是世界痛风日。痛风为尿酸盐结晶沉积在关节引发的关节病，也经常累及周围软组织、肾脏组织和心血管系统，其病理基础为高尿酸血症。2018-2019年中国慢性病及危险因素监测数据显示，我国成人居民高尿酸血症患病率为14%，痛风患病率为0.86%～2.20%，呈逐年上升和年轻化的趋势。

除生活方式管理的非药物治疗外，痛风发作患者需进行降尿酸药物治疗，维持正常的血尿酸水平，同时，为治疗或预防急性发作，临床上常使用秋水仙碱、非甾体抗炎药等，以快速控制关节炎症和疼痛。

抗痛风药可分为不作用于尿酸代谢的药物和降尿酸药两大类。不作用于尿酸代谢的药物主要在痛风关节炎急性发作期短期使用，如秋水仙碱、卡那单抗（canakinumab）等，用于控制急性炎症；降尿酸药通过抑制尿酸合成和促进尿酸排泄两种机制降低血尿酸水平，一般在急性发作期抗炎、镇痛治疗2周后开始长期稳定使用。

全球已获批上市许可的降尿酸药共11个（按活性成份统计，含2个中药创新药），其中7个已在中国获批上市许可（详见表1）。全球已上市的降尿酸药物的药理作用主要有3种：黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂和重组尿酸氧化酶。

黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制嘌呤代谢末端的黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成，从而抑制尿酸合成。其代表药物有别嘌醇、非布司他和托匹司他。其中，别嘌醇和非布司他是国内外指南推荐的降尿酸治疗一线用药。

但当前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂均存在安全性风险：携带HLA-B*5801基因的人群服用易发生别嘌醇超敏反应，一旦发生，致死率可达30%；非布司他有增加心因性死亡的风险，被FDA给予黑框警告，欧美仅推荐用于对别嘌醇不耐受的患者；托匹司他目前仅在日本获批上市许可（2013年），临床试验结果显示其对心血管和肾脏有潜在保护作用，但肝功能障碍的不良反应＞5%，使用时需定期监测患者肝功能。

已上市URAT1抑制剂主要通过抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收增加尿酸的排泄，如苯溴马隆、雷西纳德（lesinurad）和多替诺雷（dotinurad）。

苯溴马隆因肝毒性问题，进军各国市场过程多舛；雷西纳德虽获FDA批准上市，但被给予黑框警告，要求必须与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，注意急性肾衰竭风险；多替诺雷以苯溴马隆的结构为基础进行优化，可单药治疗痛风和高尿酸血症，无需与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用。

尿酸氧化酶类药物可以将血尿酸转化为溶解度更高、更易排泄的尿囊素，从而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。培尿酸酶被美国风湿病学会的痛风诊疗指南推荐，用于通过其他降尿酸药物长期治疗后仍无法控制痛风频繁发作的痛风患者。但已上市的尿酸氧化酶类药品因严重过敏反应等安全性风险被FDA给予黑框警告。

02中国企业率先突围

目前全球已上市的抗痛风药，尤其是降尿酸药均有一定的安全性风险，临床呼唤对肝肾功能和心血管系统影响较小的抗痛风药。

据不完全统计，全球进入Ⅲ期临床研究及以上研发阶段的抗痛风药共13个（递交上市许可申请3个，Ⅲ期10个）。其中，ruzinurad（SHR4640）、puliginurad（YL-90148）、xininurad（XNW-3009）、HR091506、伏欣奇拜单抗、痹克片和青术颗粒7个药物的原研公司为中国本土企业（详见表2）。

03新药研发四面开花

全球进入晚期临床试验阶段的抗痛风药靶点与已上市药品相似，其中，URAT1靶点赛道竞争最为激烈。

此外，值得注意的是，金赛药业的伏欣奇拜单抗2024年4月向CDE递交了痛风适应症的上市许可申请，获批后将成为国内首个用于治疗痛风急性发作的单抗类药物，这类白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂已被国内指南推荐用于现有急性期药物（如秋水仙碱等）不耐受的二线痛风急性发作期的治疗，但目前尚无IL-1抑制剂药物在中国获批痛风适应症的上市许可。

部分已经进入临床试验阶段的新药理作用降尿酸药也值得关注：如THDBH-151和HZN-457。通化东宝药业自主研发的小分子药物THDBH-151对黄嘌呤氧化酶和URAT1双靶点均有抑制作用，能够在抑制尿酸生成的同时促进排泄，两种作用机制共同降低血尿酸水平，缓解URAT1单靶点抑制对肾脏造成的影响，该药物已完成Ⅱa期临床试验。

HZN-457是Arrowhead公司与Horizon公司联合开发的小干扰RNA（siRNA）药物，能够在肝脏静默嘌呤代谢路径中黄嘌呤脱氢酶的表达，抑制尿酸生成。

近年来，全球抗痛风药稳定在约30亿美元的市场规模，已上市药品的作用机制和靶点相对集中，暂无突破性疗法上市，新药理作用的抗痛风药的研发还未进展至后期临床研究阶段。

新型抗痛风药如URAT1抑制剂、IL-1抑制剂近期已在国内获上市许可，或递交上市许可申请，预计不久将在国内上市，为中国痛风患者提供新的治疗选择。