摘要：小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）作为一种恶性程度高、进展迅速的神经内分泌肿瘤，约占肺癌总数的15%-20%，其治疗长期以化疗为核心手段。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）与化疗的联合方案，因能显著延长

小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）作为一种恶性程度高、进展迅速的神经内分泌肿瘤，约占肺癌总数的15%-20%，其治疗长期以化疗为核心手段。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）与化疗的联合方案，因能显著延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），已成为广泛期小细胞肺癌的一线标准治疗方案。然而，在临床实践中，部分患者在接受化疗+免疫联合治疗期间，会出现影像学检查提示肿瘤体积增大的现象，这一情况不仅给患者带来心理焦虑，也对临床医生的治疗决策提出挑战。本文将从医学机制、临床鉴别、应对策略三个维度，系统解析这一现象的本质与处理路径。

一、肿瘤体积增大的核心机制：区分“真性进展”与“假性进展”

在化疗联合免疫治疗期间，肿瘤体积增大并非单一原因导致，需首先区分两种本质不同的情况——真性疾病进展（True Progression, TP） 与假性进展（Pseudoprogression, PsP） 。二者的发生机制截然不同，后续治疗策略也存在根本差异，因此精准鉴别是临床处理的核心前提。

（一）真性疾病进展：肿瘤细胞耐药与增殖的结果

真性进展是指肿瘤细胞对化疗+免疫联合治疗产生耐药性，导致肿瘤持续增殖、体积增大，是治疗失败的主要表现之一，其发生机制主要包括以下三方面：

1. 化疗耐药机制的持续作用

小细胞肺癌对初始化疗（如依托泊苷联合铂类）敏感性较高，但多数患者在治疗后6-12个月内会出现耐药，这是其临床治疗的主要瓶颈。耐药机制包括肿瘤细胞DNA修复能力增强（如DNA拓扑异构酶Ⅱ活性改变）、药物外排泵（如P-糖蛋白）表达上调、细胞凋亡通路异常（如Bcl-2家族蛋白过表达）等。当联合免疫治疗时，若化疗耐药已提前形成或在治疗中快速出现，肿瘤细胞会持续增殖，即使免疫治疗发挥部分作用，也无法抑制化疗耐药肿瘤的生长，最终表现为影像学上的肿瘤体积增大。

2. 免疫治疗耐药机制的启动

免疫治疗通过激活机体T细胞等免疫效应细胞攻击肿瘤细胞，但肿瘤可通过多种机制逃避免疫攻击，导致免疫耐药。常见机制包括：肿瘤细胞PD-L1表达下调（使免疫检查点抑制剂无法结合靶点）、肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系抑制性细胞）浸润增加、肿瘤细胞产生免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β）、T细胞功能耗竭（如PD-1持续激活导致T细胞增殖能力下降）等。当免疫耐药发生时，免疫治疗无法有效清除肿瘤细胞，若此时化疗也已失效，肿瘤会迅速进展，表现为体积增大。

3. 肿瘤异质性导致的“优势克隆增殖”

肿瘤异质性是恶性肿瘤的重要特征，小细胞肺癌也不例外——同一肿瘤病灶中存在不同基因型、表型的肿瘤细胞亚克隆。在化疗+免疫联合治疗的选择压力下，对治疗敏感的肿瘤亚克隆被清除，而对化疗和免疫治疗均耐药的“优势亚克隆”则得以存活并快速增殖。由于初始治疗阶段敏感亚克隆的减少可能掩盖耐药亚克隆的增殖，当耐药亚克隆增殖到一定程度时，影像学便会显示肿瘤体积增大，这种情况本质上仍是真性进展的一种表现。

（二）假性进展：免疫细胞浸润导致的“影像学假象”

假性进展是免疫治疗特有的一种现象，在小细胞肺癌化疗+免疫联合治疗中发生率约为5%-10%，其核心机制是免疫细胞大量浸润肿瘤病灶，导致影像学上肿瘤体积增大，但实际肿瘤细胞正在被免疫细胞清除，并非治疗失败。具体机制如下：

1. 免疫效应细胞向肿瘤病灶的聚集

免疫检查点抑制剂激活的T细胞（尤其是细胞毒性T细胞）、自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫效应细胞，会通过血液循环迁移至肿瘤病灶，在肿瘤微环境中大量聚集。这些免疫细胞的浸润会导致肿瘤病灶的整体体积增大，在CT、PET-CT等影像学检查中，可能表现为病灶直径增加或PET-CT上SUV值（提示细胞代谢活性）短暂升高，但此时肿瘤细胞的数量实际上在减少。

2. 肿瘤病灶内炎症反应的叠加

免疫细胞浸润的同时，会伴随肿瘤微环境中炎症因子（如IFN-γ、TNF-α）的释放，引发局部炎症反应，导致病灶内血管扩张、水肿及纤维组织增生。这些病理改变会进一步增加肿瘤病灶的体积，形成“影像学上进展、病理上好转”的假象。尤其在化疗与免疫治疗联合应用时，化疗导致的肿瘤细胞坏死会进一步加重局部炎症反应，可能使假性进展的影像学表现更明显。

3. 小病灶的“显现”而非“新增”

部分患者在治疗前，体内已存在微小的肿瘤转移灶（如肺内微小结节、纵隔微小淋巴结转移），由于体积过小或密度与正常组织接近，在初始影像学检查中未被发现。化疗+免疫联合治疗激活的免疫细胞，会优先攻击这些微小病灶，导致病灶内免疫细胞浸润和炎症反应，使微小病灶体积增大并被影像学检测到，这种情况易被误判为“新增转移灶”，本质上也是假性进展的一种特殊表现。

二、临床鉴别：如何通过多维度评估区分真假进展

由于真性进展与假性进展的治疗策略完全不同（真性进展需调整治疗方案，假性进展需继续原治疗），因此临床鉴别至关重要。目前尚无单一指标可精准区分二者，需结合影像学动态监测、临床症状评估、生物标志物检测、病理活检等多维度综合判断，具体鉴别要点如下：

（一）影像学评估：动态观察与细节分析

影像学是评估肿瘤体积变化的主要手段，常用检查包括胸部增强CT、PET-CT，关键在于动态观察病灶变化趋势，而非单次检查结果：

- CT检查的核心指标：根据RECIST 1.1标准（实体瘤疗效评价标准），肿瘤体积增大通常定义为目标病灶最大径之和增加≥20%，且绝对值增加≥5mm。但对于假性进展，需关注以下细节：① 病灶增大的同时，是否伴随病灶内部密度改变（如出现坏死、空洞，提示肿瘤细胞减少）；② 非目标病灶（如纵隔淋巴结、肺内微小结节）是否出现“先增大后缩小”的趋势；③ 动态观察2-4周后，病灶是否持续增大（真性进展通常持续增大，假性进展多在增大后逐渐缩小）。

- PET-CT的补充价值：PET-CT通过检测肿瘤细胞的葡萄糖代谢活性（SUV值），区分“活性肿瘤组织”与“非活性组织（如免疫细胞浸润、炎症）”。真性进展时，病灶SUV值通常显著升高（提示活性肿瘤细胞增多）；假性进展时，SUV值可能轻度升高或正常（提示病灶内以免疫细胞和炎症组织为主，活性肿瘤细胞减少）。但需注意，化疗后肿瘤细胞坏死也可能导致SUV值下降，需结合CT表现综合判断。

（二）临床症状评估：症状与病灶变化的一致性

肿瘤进展通常伴随临床症状的加重，而假性进展多无明显症状变化，甚至症状改善，这是重要的鉴别依据：

- 真性进展的症状特征：患者可能出现原有症状（如咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难）加重，或出现新的症状（如体重快速下降、乏力、转移灶相关症状，如脑转移导致的头痛、骨转移导致的骨痛），且症状加重与影像学病灶增大同步。

- 假性进展的症状特征：患者原有症状无加重，甚至因肿瘤细胞被清除而出现症状改善（如咳嗽减轻、呼吸困难缓解），部分患者可能因病灶内炎症反应出现短暂的低热、乏力，但多为轻度且可自行缓解，与病灶增大无明显关联。

（三）生物标志物检测：辅助判断治疗疗效

生物标志物可反映肿瘤负荷和免疫治疗疗效，为鉴别真假进展提供参考，常用标志物包括：

- 肿瘤标志物：小细胞肺癌常用肿瘤标志物为神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）。真性进展时，这些标志物通常会显著升高（与肿瘤负荷增加一致）；假性进展时，标志物多保持稳定或轻度下降（提示肿瘤负荷未增加）。但需注意，约30%的小细胞肺癌患者肿瘤标志物不升高，因此标志物正常不能完全排除真性进展。

- 免疫相关标志物：包括外周血T细胞亚群（假性进展时，外周血CD8+T细胞比例可能升高，提示免疫激活）、血清细胞因子（如IFN-γ、TNF-α升高提示免疫反应活跃，可能为假性进展）。但这些标志物特异性较低，仅作为辅助参考。

（四）病理活检：鉴别真假进展的“金标准”

病理活检通过获取肿瘤病灶组织，直接观察病灶内细胞成分（肿瘤细胞 vs 免疫细胞），是鉴别真假进展的“金标准”，但因属于有创检查，需严格掌握适应证：

- 活检适应证：当影像学、症状、标志物评估结果矛盾，无法明确判断时（如病灶增大但症状无加重、标志物正常），建议进行病理活检。常用活检方式包括CT引导下肺穿刺活检、支气管镜下活检、纵隔淋巴结穿刺活检等。

- 病理判断标准：真性进展的病理表现为肿瘤细胞大量增殖，伴随明显的细胞异型性；假性进展的病理表现为肿瘤细胞数量减少或消失，病灶内大量免疫细胞（如CD3+T细胞、CD8+T细胞）浸润，伴随少量炎症细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）。

三、临床应对策略：基于鉴别结果的个体化治疗调整

在明确区分真性进展与假性进展后，需采取针对性的治疗策略，同时关注患者的心理支持，避免因误判导致的过度治疗或治疗不足。

（一）真性进展的治疗策略：及时调整方案，控制肿瘤进展

若通过多维度评估确诊为真性进展，需及时调整治疗方案，核心目标是抑制耐药肿瘤细胞的增殖，延长患者生存期，具体方案选择需结合患者的治疗线数、身体状况、耐药类型综合判断：

1. 一线治疗后进展的方案选择

对于一线化疗+免疫联合治疗后进展的广泛期小细胞肺癌患者，目前推荐的二线治疗方案包括：

- 拓扑替康单药：是传统的二线标准方案，客观缓解率（ORR）约10%-20%，中位生存期约4-6个月，主要不良反应为骨髓抑制（如白细胞减少、血小板减少）。

- 免疫治疗单药或联合方案：对于一线免疫治疗有效的患者，二线可考虑继续使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗；若患者身体状况允许，也可联合其他化疗药物（如伊立替康、紫杉醇类药物），但需注意不良反应的叠加。

- 其他新型药物：如多靶点抗血管生成药物（如安罗替尼）、抗体药物偶联物（如Dato-DXd），近年来在小细胞肺癌二线治疗中显示出较好的疗效，部分药物已获批临床应用，可作为个体化治疗的选择。

2. 支持治疗与症状管理

真性进展患者常伴随明显的症状负担，需加强支持治疗，改善患者生活质量：

- 对症治疗：如咳嗽、咯血患者给予止咳、止血药物；胸痛患者给予镇痛治疗（遵循癌痛三阶梯治疗原则）；呼吸困难患者给予氧疗或支气管扩张剂。

- 营养支持：对于体重下降、营养不良的患者，给予肠内营养支持（如口服营养补充剂）或肠外营养支持，维持患者体力状态。

- 心理干预：肿瘤进展易导致患者出现焦虑、抑郁等心理问题，需通过心理疏导、家属陪伴、专业心理咨询等方式，缓解患者心理压力，增强治疗信心。

（二）假性进展的治疗策略：继续原治疗，动态监测

若确诊为假性进展，需向患者充分解释病情，避免因误解导致的治疗中断，核心策略是继续原化疗+免疫联合治疗，同时加强动态监测：

1. 治疗方案的维持

假性进展是免疫治疗起效的特殊表现，继续原治疗可使免疫效应细胞持续清除肿瘤细胞，多数患者在继续治疗2-4周后，肿瘤体积会逐渐缩小，达到客观缓解或疾病稳定。因此，除非患者出现严重的治疗相关不良反应（如3级以上免疫相关性肺炎、心肌炎），否则不建议中断原治疗。

2. 动态监测的频率与内容

继续原治疗期间，需增加监测频率，及时发现病情变化：

- 影像学监测：建议每2-3周复查一次胸部CT，观察肿瘤病灶的体积变化；若首次CT提示病灶仍增大，可在1-2周后再次复查，评估病灶是否出现缩小趋势。

- 症状与标志物监测：每周评估患者的临床症状，每2周检测一次肿瘤标志物（如NSE、CYFRA21-1），若症状加重或标志物显著升高，需重新评估是否存在真性进展。

3. 不良反应的管理

继续治疗期间，需密切关注化疗与免疫治疗的不良反应，尤其是免疫相关性不良反应（如免疫性肺炎、甲状腺功能异常、皮疹）：

- 定期筛查：每4周复查甲状腺功能、肝功能、肺功能；若患者出现咳嗽、胸闷、发热等症状，及时行胸部CT检查，排除免疫性肺炎。

- 及时处理：对于1-2级不良反应，给予对症治疗（如皮疹给予抗组胺药物，甲状腺功能减退给予左甲状腺素替代治疗）；对于3级以上不良反应，需暂停免疫治疗，给予糖皮质激素治疗，待不良反应缓解后，再评估是否恢复免疫治疗。

（三）未明确诊断时的过渡策略：“观察等待”与“活检优先”

若通过多维度评估仍无法明确区分真假进展（如病灶增大但症状无变化、标志物正常，且患者拒绝活检），可采取“观察等待”策略，具体原则为：

- 观察周期：通常为2-4周，在此期间暂停化疗（避免化疗不良反应叠加），继续免疫治疗（若患者无明显不良反应），或暂时中断所有治疗，仅进行密切监测。

- 监测内容：每1-2周评估临床症状，每2周复查胸部CT和肿瘤标志物；若观察期间病灶持续增大、症状加重或标志物升高，则按真性进展处理；若病灶稳定或缩小，则按假性进展处理，恢复原治疗。

- 活检优先原则：若患者身体状况允许（如肺功能正常、无明显出血倾向），建议优先进行病理活检，明确诊断后再制定治疗方案，避免因“观察等待”延误真性进展患者的治疗时机。

四、总结与展望

小细胞肺癌化疗+免疫联合治疗期间肿瘤体积增大，是临床实践中需重点关注的问题，其本质是真性进展与假性进展的鉴别。真性进展源于肿瘤细胞对化疗和免疫治疗的耐药，需及时调整治疗方案；假性进展是免疫治疗起效的特殊表现，继续原治疗可实现肿瘤清除。临床鉴别需结合影像学动态监测、症状评估、生物标志物检测、病理活检多维度综合判断，避免误判导致的治疗不足或过度治疗。

随着精准医学的发展，未来通过液体活检（如循环肿瘤DNA检测）识别肿瘤耐药基因突变、通过单细胞测序解析肿瘤微环境中免疫细胞的功能状态，有望实现真假进展的早期精准鉴别，为患者制定更个体化的治疗方案。同时，新型免疫治疗药物（如双特异性抗体、CAR-T细胞治疗）的研发，也将为化疗+免疫治疗进展后的患者提供更多治疗选择，进一步改善小细胞肺癌患者的预后。

来源：癌症放疗患者之舵