摘要：随着老龄化程度加深，年龄相关性黄斑变性等视网膜疾病发病率逐年升高，这类疾病常伴随视网膜色素上皮细胞（RPE）功能异常与视网膜下小胶质细胞脂质代谢紊乱，严重威胁患者视力健康。

转自：生物谷

随着老龄化程度加深，年龄相关性黄斑变性等视网膜疾病发病率逐年升高，这类疾病常伴随视网膜色素上皮细胞（RPE）功能异常与视网膜下小胶质细胞脂质代谢紊乱，严重威胁患者视力健康。

近日，发表在Theranostics的一项研究Role of MiR-204 in controlling metabolic functions of the subretinal microglia，深入揭示了微小RNA-204（miR-204）在视网膜生理功能调控中的关键作用，为视网膜疾病的靶向治疗提供了重要新思路。

研究团队首先对miR-204基因敲除（KO）小鼠展开观察，发现其不仅出现RPE功能障碍与视网膜退化，视网膜下小胶质细胞还存在明显的中性脂质堆积现象。通过LipidTox荧光染色结合流式细胞术、RPE/脉络膜铺片观察进一步验证：miR-204缺失会显著削弱小胶质细胞的脂质清除能力。野生型（WT）小胶质细胞吞噬感光细胞外节段（POS）后，30分钟内可降解超过60%的视紫红质，而miR-204敲除小胶质细胞的视紫红质降解率不足30%；同时，两类细胞对氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的初始摄取量相近，但敲除细胞无法有效降解oxLDL，这一系列结果充分证实miR-204对小胶质细胞脂质代谢的重要调控作用。

为明确miR-204的作用靶点，研究借助miRWalk与TargetScan数据库进行预测，并通过实验验证发现，miR-204可直接靶向小胶质细胞中的转化生长因子β受体2（Tgfbr2）基因。双荧光素酶报告实验显示，miR-204能与Tgfbr2基因的3'非翻译区（UTR）特异性结合，显著下调其表达；而miR-204敲除后，小胶质细胞中Tgfbr2的mRNA水平明显升高。这一发现为后续探究miR-204调控脂质代谢的机制奠定了基础。

进一步研究聚焦TGF-β信号通路的作用，结果表明，该通路会通过抑制脂肪酸氧化关键基因（Cpt1a、Lpl）的表达，减少线粒体对脂肪酸的利用，进而抑制小胶质细胞的脂质清除功能。为验证这一机制，研究人员使用siRNA敲低Tgfbr2，发现小胶质细胞对POS的降解速率显著加快，SMAD2磷酸化水平降低，这直接证实miR-204可通过调控Tgfbr2抑制TGF-β信号通路，从而改善小胶质细胞的脂质代谢功能。

考虑到RPE细胞可通过外泌体（EVs）传递miRNA，研究团队从小鼠眼杯培养上清中提取RPE来源外泌体，检测发现其富含miR-204。随后将这些外泌体通过眶后注射给予miR-204敲除小鼠，结果显示：注射外泌体的眼睛视网膜电图（ERG）c波振幅显著高于注射生理盐水的对侧眼，且视网膜下小胶质细胞的活化比例明显降低。而当使用miR-204敲除小鼠来源的外泌体时，这种保护作用完全消失，说明外泌体中的miR-204是发挥治疗效果的关键成分。此外，研究还观察到外泌体主要被视网膜下小胶质细胞摄取，且仅对已有RPE功能缺陷的眼睛表现出保护作用，提示其可通过局部扩散精准作用于病变区域，避免对健康组织产生不良影响。

综上，这项研究首次完整阐明了miR-204通过靶向Tgfbr2调控视网膜下小胶质细胞脂质代谢的分子机制，同时证实RPE来源外泌体可作为miR-204的高效递送载体，有效改善视网膜功能。这一发现不仅为深入理解视网膜疾病的病理机制提供了全新视角，更为年龄相关性黄斑变性等以脂质代谢紊乱为核心特征的视网膜疾病，开发了基于外泌体的靶向治疗新策略，未来有望推动相关治疗技术的临床转化，为广大视力受损患者带来康复新希望。

参考文献：

Chen Y, Bounds SE, Kundu N, et al. Role of MiR-204 in controlling metabolic functions of the subretinal microglia. Theranostics. 2025;15(17):8952-8963. Published 2025 Aug 11. doi:10.7150/thno.111807

来源：新浪财经