摘要：类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种免疫介导的慢性炎性疾病，多种免疫细胞和信号通路失调引发组织修复异常。

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种免疫介导的慢性炎性疾病，多种免疫细胞和信号通路失调引发组织修复异常。

临床表现为骨、软骨、韧带、肌腱等关节组织损伤和肺、心血管、肾脏等多器官损害。

类风湿因子（rheumatoid factor，RF）和抗瓜氨酸化蛋白抗体（anti-citrullinated protein antibodies，ACPAs）是RA患者最主要的自身抗体。

临床上以合成的环瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）为抗原检测抗CCP抗体， 该抗体是ACPAs的代表，其诊断的特异性高达96%。

虽然在美国风湿病学会（American College of Rheumatology ， ACR ） /欧洲抗风湿病联盟 （European League Against Rheumatism，EULAR）2010年RA分类标准中 RF和抗CCP抗体评分相同，但实际上ACPAs的阳性预测值是RF的3.07 倍。

临床发现ACPAs阳性的患者在关节影像学检查时更易出现骨侵蚀。由于ACPAs的高度特异性及与临床的高度相关性，其越来越受到人们的关注。

研究发现，ACPAs可通过多种途径参与RA的发病过程，最终导致关节软骨降解、骨破坏。

ACPAs的靶抗原是瓜氨酸化蛋白，目前在RA患者体内已检测出150多种瓜氨酸化蛋白，其中瓜氨酸化组蛋白H3（Citrullinated histone H3，cit-H3） 常作为瓜氨酸化蛋白的代表而用于基础研究。

肽基精氨酸脱亚胺酶 （peptidyl arginine deiminase，PAD）是瓜氨酸化蛋白产生的关键酶，PAD2、 PAD4是催化RA患者蛋白瓜氨酸化的主要亚型，主要表达于RA患者中性粒细胞、外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）、 关节滑液中。

PADs在正常情况下处于失活状态，高钙环境和还原环境促使 PADs激活，但这并不能完全解释RA患者的高度瓜氨酸化情况。

近年发现碳酸氢盐能上调正常人中性粒细胞PADs活性及促进小鼠巨噬细胞分泌炎性因子。

然而，碳酸氢盐在RA患者和正常人中性粒细胞中的作用是否存在差异以及碳酸氢盐是通过哪种碳酸氢盐转运体进入细胞参与PADs激活尚不明确。

另外，碳酸氢盐是否影响PBMC中PADs表达和活性以及碳酸氢盐是否参与RA发病过程的其他环节尚不明确。

艾拉莫德（IGU），又名T-614，是一种我国自主研发的新型合成小分子 csDMARD。

目前仅在日本和中国获得批准上市，在RA的治疗中具有较好的疗效及安全性。

IGU的不良反应主要是肝功异常和胃肠道反应。目前发现IGU的作用机制主要为抗炎、抑制免疫球蛋白产生、骨保护、抗肺纤维化。

IGU最初是作为一种非甾体抗炎药用于临床，其抗炎镇痛作用显著强于布洛芬，且胃肠道不良反应少。其机制是选择性抑制COX2的活性，而不抑制 COX1的活性。

IGU能抑制花生四烯酸代谢物前列腺素E2的产生以及抑制缓激肽的产生。在动物实验中，IGU可降低RA模型小鼠血清IL-17、γ干扰素、IL-6、趋化因子CCL2和CXCL1等炎症因子表达。

IGU以核因子激活剂 Act1为靶点，抑制IL-17通路诱导的促炎因子表达，这一特点不同于MTX和 LEF。

IGU通过抑制滑膜细胞NF-κB通路核转位，抑制TNF-α诱导的IL-6、 IL-8和单核细胞趋化蛋白1的产生。

IGU还能抑制RA-FLS细胞增殖、迁移及浸润，抑制其分泌TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17，从而抑制炎症反应。

巨噬细胞迁移抑制因子是一种多效细胞因子，其在炎症反应中具有独特的作用，特别是其作为GC抗炎作用的内源性反调节因子；IGU在体外和体内均能抑制巨噬细胞迁移抑制因子。

在人体内，IGU能抑制人单核细胞、RA患者中性粒细胞和PBMC分泌IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α。

IGU可显著减少RA患者血液循环中的Th1细胞和Th17细胞的数量，增加Treg细胞的数量，同时减少IL-17、IL-21、CXCL13等因子水平，从而抑制炎症反应。

IGU能抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的小鼠B细胞产生 IgG和IgM。IGU可抑制RA模型小鼠血清抗II型胶原蛋白抗体的 IgGa2和IgM的水平。

滤泡辅助T细胞是促进B细胞分化和抗体产生的关键T细胞亚群，IGU通过抑制Hif1α-HK2-糖代谢轴以抑制滤泡辅助T 细胞的功能，从而抑制B细胞分化、抑制抗体产生。

IGU虽然不影响B 细胞的激活和增殖，但能抑制浆细胞的极化，降低RA患者的IgG、IgM和 IgA水平。IGU能降低SLE模型鼠血清抗dsDNA抗体和IgG、IgM 水平。

在临床上，IGU能降低干燥综合征患者血清IgG和RF水平；降低IgG4相关性疾病患者血清IgG、IgG4水平。

此外，IGU还能降低 RA患者抗CCP抗体水平，且相比于MTX，IGU能更有效地降低抗CCP 抗体水平。

在降低抗CCP抗体方面，IGU能直接抑制PAD2、PAD4 表达。

BMP-2和p38-MAPK均可以通过诱导下游转录因子Dlx5以激活 RUNX2和OSX的磷酸化，进而参与成骨细胞增殖。

IGU可通过增加 BMP-2、Dlx5和OSX表达、激活p38-MAPK以及抑制NF-κB水平来促进成骨细胞分化。

IGU能抑制RANKL诱导的小鼠单核巨噬细胞分化为破骨细胞，下调破骨细胞相关基因如抗酒石酸酸性磷酸酶、组织蛋白酶K和降钙素受体水平，并抑制趋化因子表达。

从而抑制破骨细胞迁移和骨吸收，其机制可能与其抑制MAPKs和NF-κB通路的激活有关。

IGU能抑制GC及TNF-α诱导的破骨细胞分化，还能提高碱性磷酸酶活性、 骨密度，以及提高成骨细胞相关基因和蛋白表达。

IGU抑制RA FLS细胞分泌TNF-α、IL-1β、IL-17、IL-6、MCP-1、MMP-1、MMP-3、 MMP-9，抑制FLS细胞迁移及侵袭、诱导细胞凋亡，最终抑制关节骨与软骨破坏。

IGU还可降低小鼠血清MMP-13、TNF-α、IL-6水平，降低软骨组织中MMP-13水平，通过调节Wnt/β-连环蛋白信号通路来抑制软骨降解。

在RA患者体内， IGU能抑制血清RANKL水平及 RANKL/OPG比例，通过抑制RANKL/RANK/OPG轴以抑制骨吸收。

间质性肺疾病是RA常见的关节外表现，肺纤维化是间质性肺疾病的晚期表现，也是导致RA患者死亡的重要原因。

RA常用药物MTX、LEF 等被认为会增加间质性肺疾病的风险，而IGU具有抗肺纤维化的作用。

IGU可抑制肺部炎症和纤维化，降低纤维化相关基因如I型胶原、α-平滑肌肌动蛋白、MMP-2表达。

IGU通过抑制上皮间质转化，抑制NLRP3炎性小体激活，抑制TNF-a、IL-1、IL-6和MMP-9表达及ROS的产生，以减轻博来霉素诱导的小鼠肺泡炎症和肺纤维化。

此外，IGU能抑制 TGF-β诱导的I型和III型胶原蛋白mRNA表达，抑制纤连蛋白表达和F- 肌动蛋白微丝形成，从而抑制肺成纤维细胞细胞分化、迁移、侵蚀，进而减少肺功能损伤。

IGU还能降低博来霉素诱导的肺纤维化小鼠体内IgG 和I型胶原表达，从而延缓影像学进展。

对于RA间质肺的患者，应用 IGU虽然没有明显改善肺部影像学的病变，但能改善肺功能指标如6分钟步行试验等。

由于IGU在抗炎、抑制免疫球蛋白产生、骨保护及抗肺纤维化方面均有疗效，被广泛用于风湿免疫疾病中，如RA、干燥综合征、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等。

两项分别纳入1938例和4302例RA患者的Meta 分析均显示，IGU能显著改善RA患者ACR20、ACR50、ACR70、DAS28 评分，且相比于MTX，不良反应并未增加。

四项分别纳入2776例、 2533例、1095例和4302例RA患者的研究结果均显示，MTX和IGU联合使用。

能更有效地提高ACR20、ACR50、ACR70及降低DAS28、健康评估问卷（health assessment questionnaire，HAQ）评分，且两者联合使用并未增加不良反应。

一项纳入1759例活动性RA患者的大样本真实世界研究结果显示，IGU治疗12周时，ACR20、ACR50和ACR70的缓解率分别为62.2%、29.5%和11.0%。

24周时，缓解率分别为71.9%、47.4% 和24.0%；DAS28评分和HAQ评分在12周和24周时也显著下降。

一项纳入2439例RA患者的Meta分析显示，相比单用MTX，MTX联合IGU 能改善RA患者腰椎骨密度。

相比于MTX单药治疗，MTX联合 IGU能降低IL-17水平，降低Th17细胞水平和升高Treg细胞水平，降低 DAS28评分及缩短晨僵时间。

此外，JAKi治疗RA效果欠佳时，JAKi 联合IGU能降低DAS28评分，使39.1%的患者达到ACR20。

对于 MTX反应不足的RA患者，MTX联合IGU比联合SASP能更有效地降低 DAS28评分，同时提高对MTX治疗有反应的患者比例。

对于托珠单抗和TNFi反应欠佳的患者联合IGU能显著改善CDAI评分。RA是一种以炎症、蛋白瓜氨酸化及骨破坏为病理特征的自身免疫病。

抗CCP抗体是RA敏感和特异的血清学指标，其可通过多种途径参与RA的发病过程，最终导致关节破坏。瓜氨酸化蛋白的形成是产生ACPAs的基础，PADs是催化形成瓜氨酸化蛋白的关键酶。

PADs在高钙环境和还原环境下被激活，但这并不能完全解释RA患者的高度瓜氨酸化情况。

近年发现碳酸氢盐能上调PADs的活性及促进小鼠巨噬细胞分泌炎性因子，但其在RA中的作用机制尚不明确。

用于治疗RA的药物包括NSAIDs、GC、csDMARDs、bDMARDs、 tsDMARDs，ACR/EULAR指南推荐csDMARDs是RA的一线治疗药物。

IGU是一种新型合成小分子csDMARD，在降低炎症指标和抗CCP抗体水平等多方面作用显著，在临床应用中显示出较好的疗效及安全性，IGU在降低抗CCP抗体方面具有明显的优势，但其作用机制仍有待深入研究。

研究旨在探讨蛋白瓜氨酸化及炎症反应的机制，对IGU、MTX、DXM下调瓜氨酸化蛋白水平及炎症反应的作用机制进行对比研究，为RA的精准治疗提供依据，探索IGU新的作用靶点。

来源：Mr王医学科普