Protein & Cell | Alice Wong团队发现DNM1是卵巢癌转移的关键调控因子

摘要：卵巢癌是女性致死率最高的癌症类型，大多数患者在确诊时已经发生腹膜转移，且治疗效果不佳，晚期患者的五年生存率不足25%。一项新研究确认了转移的关键驱动因子，为靶向治疗策略带来了新的希望。该研究聚焦于上皮-间质转化（EMT），这一关键过程赋予癌细胞所需的可塑性和转

卵巢癌是女性致死率最高的癌症类型，大多数患者在确诊时已经发生腹膜转移，且治疗效果不佳，晚期患者的五年生存率不足25%。一项新研究确认了转移的关键驱动因子，为靶向治疗策略带来了新的希望。该研究聚焦于上皮-间质转化（EMT），这一关键过程赋予癌细胞所需的可塑性和转移性，导致腹膜扩散加剧和临床预后不良。

尽管EMT的其重要性显而易见，但至今尚未发现可以药物化利用的的驱动因子。这主要是由于传统EMT转录调节因子的冗余性以及它们在组织稳态中的重要角色，导致临床进展受阻。因此，识别新的非转录调节因子对EMT的研究至关重要。

为了解决这一问题，2025年4月10日，香港大学的Alice Wong团队在Protein & Cell上发表了文章Dynamin 1-mediated endocytic recycling of glycosylated N-cadherin sustains the plastic mesenchymal state to promote ovarian cancer metastasis。研究团队采用了主调控因子算法(Master regulator algorithm)，结合ARACNE推断的调控基因组，对癌症基因组图谱（TCGA）中20种癌症超过8000名患者的样本数据进行了分析筛选。

他们的分析揭示了动力蛋白1 （DNM1/ Dynamin 1）作为一种新的非转录调节因子，参与了内吞机制。值得注意的是，处于晚期和间充质亚型的患者显示出明显升高的DNM1表达，而这高水平与较短的无进展生存期和复发后生存期密切相关。体外实验显示，沉默DNM1显著减少了高转移性卵巢癌细胞的间充质特征和迁移能力，并伴随着EMT关键标志物N-钙黏蛋白（N-cadherin）表达的下降。相反，在非转移性细胞中过表达DNM1则诱导了具有攻击性的特征，并增加了N-cadherin的表达水平。体内研究进一步表明，沉默DNM1可以显著减少腹膜转移，凸显了其在促进转移性定植中的作用。

机制研究揭示，DNM1可促进N-cadherin的内吞和回收，这一过程对EMT、细胞极性和迁移至关重要。此外，通过整合ATAC-seq和RNA-seq数据，团队發現非转移性细胞中糖基转移酶基因B3GALT1的表达上调，可能通过减少N-cadherin回收来抑制EMT。有趣的是，转移性细胞通过DNM1介导的内吞作用表现出更高的纳米粒递送敏感性。这些发现确立了DNM1-N-cadherin轴作为卵巢癌EMT相关转移的关键调控因子，并提示其作为纳米药物治疗的潜在生物标志物。